[发明专利]苄非他明的结晶方法

说明书

发明背景

本发明涉及纯化和结晶苄非他明与酸形成的盐的方法，该方法利用了从液体有机介质中产生该盐的结晶的适当步骤。

制备苄非他明的方法已经已知了相当长的时间，并且公开在Heinzelman等人的US 2,789,138中。生理活性物质苄非他明的化学名称是d-N-甲基-N-苄基-β-苯基异丙基胺。按照该专利，苄基氯在碱(一般是碳酸钠)的存在下与去氧麻黄碱反应。该反应一般在非反应性有机介质例如苯、甲苯、二甲苯等等中进行。通过下列方式回收产物：将反应混合物与水混合，用介质萃取，然后在大约127℃的温度和在0.2mm水银柱的压力下分级蒸馏，然后通过加入盐酸将苄非他明转化为盐酸盐。通过加入醚，将由此制备的与酸形成的盐(一般是油形式)在介质中结晶。这种提纯方法具有一些缺陷，包括：产物暴露于高温，为了获得所需要的减压，需要昂贵的真空泵和真空蒸馏釜。

在有机化学中，提供包含标准操作的纯化和分离方法例如回流、共沸蒸馏、液体分配和结晶是常见的。这些方法在美国专利US 6,489,343和6,458,830中说明。尽管这些专利不涉及本文涉及的产物，但它们代表了上述指明的纯化和分离产物的方法。在美国专利US 5,236,922中公开了1-(氨基苯基)-2-氨基丙酮衍生物的制备和分离。产物1-(4-乙酰氨基-3-氯苯基)-2-氯丙酮是从甲苯中重结晶出来的。在美国专利US 4,277,420中，描述为N-(1-芳酰基-1-烯基酰胺的麻黄碱和假麻黄碱前体物是从甲苯中重结晶的。在美国专利US 1,854,553中，公开了单乙基苯胺与苄基氯反应来制备乙基苄基苯胺的方法。通过蒸馏从甲苯中回收产品。

一般地，苄非他明盐酸盐在现行方法中形成油，然后需要真空蒸馏，从反应介质中分离油，并提供可以结晶的物质。尽管上述指明的US 2,789,138中描述的方法考虑了苄非他明盐酸盐目前制备的标准，但需要一种便利方法，这种方法可以直接从反应介质中提供晶状苄非他明盐酸盐，而不用通过蒸馏而后结晶来进行分离。进一步的，发现水/介质萃取法导致需要进一步纯化。因此，需要一种方法，这种方法可以以尽可能从系统中除去水的方式分离结晶形态的产物。

发明概述

按照本发明，提供了苄非他明与酸形成的盐(典型地是盐酸盐)的结晶方法，其中与酸形成的盐直接从有机介质例如甲苯中结晶。已经发现，如果游离的和溶解的水的水平不降低到惊人的低水平，苄非他明与酸形成的盐不能结晶。已经发现，即使痕量水也可以抑制这种结晶，并且可以导致杂质携带入产物中，需要除去这种杂质，以提供合乎需要的产物颜色。相应地，在本发明的一方面，通过将水含量降低至惊人的低水平，可以将苄非他明盐酸盐结晶。这种分离典型地通过各种型式的蒸馏方法进行。在本发明的另一个实施方案中，当加热至高于大约100℃的温度时，可以从粗品苄非他明与酸形成的盐中除去水。

此外提供了从反应物料中结晶出苄非他明与酸形成的盐的多步方法，其中通过典型方法例如蒸馏、吸收或共沸蒸馏首先将水从反应物料中除去。然后将反应物料冷却至环境温度。当将反应物料严格干燥并控制冷却，得到引起与酸形成的盐结晶的意外效果。在一些情况下，通过将反应介质缓慢和平缓的加热，可以引起与酸形成的盐的结晶。发现这种缓慢和平缓的加热可以引起与酸形成的盐的结晶。然后将浆液冷却至小于或大约20℃。通过任何合适的固体/液体分离方法例如过滤，回收晶状苄非他明与酸形成的盐。典型地用合适的有机介质例如乙酸乙酯洗涤晶体，并干燥。

在本发明的又一个方面，发现当去氧麻黄碱杂质的量已经降低至低水平时，可以在低水含量和更高的温度下获得苄非他明与酸形成的盐的结晶。这种更高的温度在从60℃至大约100℃范围之内。

发明的详细说明

本发明包括粗品苄非他明盐酸盐纯化和结晶的方法，该方法利用了在苄非他明基本上不能溶解的液体介质中的产物分散体，形成双相混合物(biphasic mixture)。优选，液体介质是有机介质。“基本上不能溶解的”是指粗品苄非他明盐酸盐在有机介质和水的双相混合物中的分配系数为在有机介质中小于约0.1。优选，有机介质能够形成水共沸物。相应地，合适的有机介质包括二甲苯，甲苯，乙酸乙酯，庚烷，环己烷和苯。优选的有机介质是甲苯。优选，每升有机介质中加入大约200克至大约700克粗品苄非他明。