[发明专利]局部用奈帕芬胺制剂

说明书

发明背景

本发明涉及可局部施用的奈帕芬胺眼科制剂。本发明的制剂是混悬液组合物。

奈帕芬胺也被称为2-氨基-3-苯甲酰基苯基乙酸。奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯基乙酸的其他酰胺和酯衍生物治疗眼科炎症和疼痛的局部用途公开在U.S.专利5475034中。根据’034专利，含有3-苯甲酰基苯基乙酸衍生物的组合物可配制为各种局部可施用的眼科组合物，如溶液、混悬液、凝胶或软膏。该组合物任选含有防腐剂如苯扎氯胺和增稠剂如卡波姆、羟乙基纤维素或聚乙烯醇。

发明概述

本发明的组合物是奈帕芬胺的水性混悬液组合物。该组合物含有0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺。该组合物基本上由奈帕芬胺、卡波姆、非离子性表面活性剂、张力调节剂、pH-调节剂、纯化水和任选的防腐剂和鳌合剂组成。

发明详述

除非另外指示，所有成分的浓度以％重量/体积单位(％w/v)表示。

奈帕芬胺是已知化合物。其可通过已知方法制备。参见例如U.S.专利5475034和4313949。本发明的组合物含有0.09-0.11％奈帕芬胺，优选0.1％奈帕芬胺。

除奈帕芬胺外，本发明的混悬液组合物还含有卡波姆作为增稠剂或物理稳定性增强剂。适合用于本发明的卡波姆还被称为“羧乙烯基聚合物”或羧聚乙烯。它们自Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)市售可得，以商品名Carbopol(卡波普)销售。卡波普聚合物是交联丙烯酸类聚合物。它们与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。卡波普共聚物是丙烯酸的聚合物，其用C_10-30烷基丙烯酸酯修饰并与烯丙基季戊四醇交联。用于本发明组合物中的优选的卡波姆是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物，其以Carbopol974P市售可得。本发明组合物中卡波姆的浓度通常为0.4-0.6％，优选0.5％。

本发明的组合物还含有眼科可接受的非离子性表面活性剂。已知许多眼科可接受的非离子性表面活性剂。适合的非离子性表面活性剂包括但不限于泰洛沙泊；聚氧乙烯失水山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80；聚乙氧基化蓖麻油Cremophor EL；聚乙氧基化的氢化蓖麻油如HCO-40；和泊洛沙姆。最优选的表面活性剂是泰洛沙泊。在泰洛沙泊的情况下，表面活性剂通常含量为0.001-0.05％，优选0.01％。

除了奈帕芬胺、卡波姆和非离子性表面活性剂之外，本发明的组合物还含有眼科可接受的张力调节剂。眼科可接受的张力调节剂包括但不限于金属氯化物盐和非离子性张力调节剂如甘露醇。优选的金属氯化物盐为人类泪液中可见的那些，如氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。本发明组合物中所含张力调节剂的量是足以使组合物的同渗质量摩尔浓度为约250-350mOsm/kg、优选270-315mOsm/kg的量。最优选氯化钠和甘露醇的组合。对于其中张力调节剂是氯化钠和甘露醇的组合的最优选的实施方案，氯化钠的量优选为0.3-0.5％，甘露醇的量为2-3％，最优选的氯化钠的量为0.4％，最优选的甘露醇的量为2.4％。

本发明的组合物的pH为70-7.8。优选地，组合物的pH为7.3-7.7，最优选7.5。组合物含有眼科可接受的pH调节剂，以获得所需pH。眼科可接受的pH调节剂是已知的，包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)。

本发明的组合物任选含有眼科可接受的防腐剂成分。眼科可接受的防腐剂成分是已知的，包括但不限于卤化苄烷铵(benzalkonium halide)如苯扎氯胺、聚季铵盐-1(polyquaternium-1)和二氧化氯。最优选苯扎氯胺和聚季铵盐-1。在苯扎氯胺的情况下，防腐剂的含量优选为0.001-0.01％，最优选0.005％。

鳌合剂也任选包含在本发明的混悬液组合物中。适合的鳌合剂包括乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四乙酸四钠；哌嗪五乙酸盐(diethyleneamine pentaacetate)。最优选乙二胺四乙酸二钠。如果包括鳌合剂，其通常含量为0.001-0.1％。在乙二胺四乙酸二钠的情况下，鳌合剂优选以0.01％的浓度存在。

以下实施例意欲阐述而非限制本发明。

                         实施例1

制备以下表1A中所示制剂，并比较它们的体外角膜渗透率。按照Ke等人，Inflammation，24(4)：371-384(2000)所述方法，使用新鲜分离的兔角膜于灌注浴中评价角膜渗透率。角膜渗透结果示于表1B中。