[发明专利]热灭菌的糖皮质激素悬浮液的药物生产方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及药物生产方法，特别涉及用于对糖皮质激素进行灭菌的方法。

发明背景

无菌药物产品在医学和经济方面均提供多种益处。需要无菌药物制品的医学分支是明显的，在于使用非无菌制品可能使患者处于来自污染微生物的继发感染的不必要的风险，所述微生物至少对所述制品的药物有抗性。另外，即使所述污染物是无害的，它的生长可导致活性药物产品本身的损失，有可能伴随产生有毒的副产品。从经济角度考虑，受到污染的药物产品具有缩短的贮存期，这需要增加生产成本来更频繁地更换产品。

需要制备供患者使用的无菌产品的方法。不过，与很多灭菌方法相关的问题是，所述方法常会导致药物性能的不利改变。药物性能的这些改变可从活性丧失，到产生增加的降解产物，或者可能改变被灭菌化合物的化学或物理特性。在对糖皮质激素进行灭菌时这些问题特别突出。

材料的灭菌取决于足够能量的输入，这些能量足以对任何潜在的微生物污染是致死性的。业已对糖皮质激素的灭菌提出了包括加热，辐照和化学物质在内的众多方法。不过，迄今为止，这些方法通常会导致降解产物的过量产生或所述被灭菌的糖皮质激素的活性丧失。另外，如在供定量吸入的糖皮质激素悬浮液制剂的情况中，常用的灭菌方法常会导致药物粒度的不可接受的改变。

化学灭菌很大部分基于暴露于有毒的化合物，例如，环氧乙烷。然而，在用于对糖皮质激素进行灭菌时，发现环氧乙烷会在药物制品中留下残余量的环氧乙烷。环氧乙烷是有毒的，并且残余水平通常超过由大部分管理机构设定的药物学可接受的限度。

辐照型灭菌方法是已知的，并且业已被推荐用于糖皮质激素(参见Illum和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.ScL，Ed.2，1974，pp.167-174)。不过，据报导，在将辐照用于对微粉化糖皮质激素进行灭菌时出现了显著降解。

WO 00/25746(Chiesi)披露了用于制备糖皮质激素的悬浮液的方法。在第一个步骤，在涡轮乳化器中对含水载体进行混合，并且通过热处理或过滤灭菌。在第二个步骤，将通过γ辐照预灭菌的微粉化活性成分(例如，糖皮质激素)添加到所述含水载体中。

WO 03/086347(Chiesi)披露了WO 00/25746的某些缺陷，并且披露了对所述方法的改进，其中通过在涡轮乳化器中利用真空以粉末形式将所述活性成分导入涡轮乳化器。同样在含水载体中分散之前对活性成分进行灭菌。

上述文献都没有披露通过对糖皮质激素的含水悬浮液加热进行灭菌，因此，没有解决在加热和随后的冷却步骤期间粒度生长的问题。

US 3,962,430(O′Neill)披露了用于生产医药用试剂的无菌等渗溶液的方法。该方法包括将所述医药用试剂添加到100℃的饱和氯化钠水溶液中。然后将药物/饱和氯化钠溶液加热到100-130℃。该方法据称是基于以下理论：氯化钠离子会束缚游离水，从而阻止水解降解作用，其不适合于旨在供吸入的糖皮质激素细小颗粒的悬浮液，因为该方法产生颗粒大小的不利改变。另外，所述方法可导致在药物颗粒之间形成桥，产生大的聚集体，在施用时这些聚集体不会崩解。

为了解决颗粒生长问题，US 6,392,036(Karlsson)披露了对粉末状糖皮质激素进行干热灭菌的方法，然后可将其用于药物制剂。不过，该方法导致不可接受水平的热降解产物。

WO 2004/078102(Dompe)披露了用于对仅由糖皮质激素和水组成的糖皮质激素含水悬浮液进行灭菌的方法。对于灭菌装置只提供了极少细节。

发明概述

本发明提供了用于制备糖皮质激素的无菌悬浮液的方法，包括以下步骤：(i)在混合容器中加热包含糖皮质激素、水和表面活性剂的糖皮质激素悬浮液，以对所述糖皮质激素悬浮液进行灭菌，(ii)在步骤(i)之前、期间和/或之后，经由均化器再循环所述糖皮质激素悬浮液，和随后，(iii)将所述糖皮质激素悬浮液与无菌水或包含水和一种或多种可药用赋形剂的无菌赋形剂液体混合。

附图的简要说明

图1：代表用于根据本发明对糖皮质激素的悬浮液进行灭菌的装置。

图2：表示采用图1所示的装置对糖皮质激素的悬浮液进行灭菌的方法的流程图。

图3-5：表示图1所示装置的具体部分。

发明的详细说明

如在本文中所用，″糖皮质激素″表示一组甾类激素中的任意一种(包括衍生物，合成类似物，和前药)，如可的松，它们是由肾上腺皮质产生的。这些化合物参与碳水化合物，蛋白和脂肪代谢。另外，糖皮质激素可具有抗炎特性。