[发明专利]对于多巴胺－D2受体和5－羟色胺再摄取位点具有联合亲和力的四氢吡啶－4－基吲哚

说明书

本发明涉及一组具有双重作用方式的新型四氢吡啶-4-基吲哚：即抑制5-羟色胺再摄取并对多巴胺-D₂受体具有亲和力，还涉及这些化合物的制备方法以及用于合成所述四氢吡啶-4-基吲哚的新颖中间体。本发明还涉及本文公开的化合物用于制备一种具有有益效果的药物的用途。本文公开了这种有益效果，或者这种有益效果对于本领域技术人员来说是可以从说明书和本领域的常识中明显获知的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更特别地，本发明涉及用于治疗或预防疾病或病症的新用途，这种用途已经在本文中公开或对于本领域技术人员来说可以从说明书或本领域的常识中明显获知。在本发明的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备涉及治疗多巴胺-D₂受体和5-羟色胺再摄取位点的障碍的药物，或者这些障碍可通过作用上述靶标而得以治疗。

WO 00/023441和WO 00/069424公开了具有多巴胺-D₂拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物，Van Hes等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，13(3)，405-408，2003)进一步描述了这些专利中有临床潜力的候选化合物。在Timms等公开的文献中(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，14(10)，2469-2472，2004)，描述了具有5-羟色胺5-HT_1D拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物，并且该组中的一些化合物还显示具有多巴胺-D₂拮抗活性。WO 2004/020437中描述了一个作为多巴胺-D₄拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的具体化合物：S-(+)-3-{1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6二氢-2H-吡啶-4-基}-6-氯-1H-吲哚。未公开该化合物具备多巴胺-D₂亲和性c.q.活性。

本发明的目的是提供其它的具有多巴胺-D₂拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的化合物。

令人惊奇地发现了一组新型的式(I)1，2，3，6-四氢吡啶-4-基吲哚

以及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物具有强效多巴胺-D₂拮抗剂活性和强效5-羟色胺再摄取抑制剂活性。

其中：

-R₁是氢、卤素、烷基(C_1-3)或烷氧基(C_1-3)、CN或CF₃，

-R₂是氢或烷基(C_1-3)，

-R₃是氢或烷基(C_1-3)，

-Z是氢或烷基(C_1-3)、烷氧基(C_1-3)或烷硫基(C_1-3)，

-A是氢或烷基(C_1-3)，或

-A和Z共同形成饱和或(部分)不饱和五或六元环，其可以被卤素、烷基(C_1-3)或苯基取代，其中环Z表示碳、硫或氮。

上述取代基中烷基(C_1-3)意指甲基、乙基、正丙基或异丙基。