[发明专利]用于HCV治疗的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及药物化学领域，特别是非免疫抑制性环孢素(cyclosporin)以及丙型肝炎感染的联合治疗。

发明背景

本发明涉及非免疫抑制性环孢素的新用途。

环孢素包括一类结构上独特的环状聚N-甲基化的十一肽，通常具有药理学活性特别是免疫抑制活性或抗炎活性。最早分离的环孢素为天然存在的真菌代谢物环孢菌素(Ciclosporin)或者说环孢霉素(Cyclosporine)，也称之为环孢素A。

已充分确定环孢素A通过干扰T细胞活化过程阻断IL-2的转录起始而发挥作用。已表明环孢素A与命名为亲环蛋白的17kD胞浆蛋白质形成复合物，亲环蛋白存在于许多细胞类型中，并已表明与参与蛋白质折叠的肽基脯氨酰顺反异构酶完全相同。

然而，发现环孢素A与亲环蛋白的结合仅仅是免疫抑制活性的必要但非充分条件。环孢素A/亲环蛋白复合物还能够与属于磷酸酶超家族的钙调神经磷酸酶(CN)缔合。此结合消除了钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性，导致转录因子NF-AT的沉默。对CN/NF-AT通路的抑制是环孢素A介导的免疫抑制的本质机制。

已经鉴定到与亲环蛋白强结合但并非免疫抑制性的环孢素。若在混合淋巴细胞反应(MLR)中某环孢素具有至多环孢素A活性的5％、优选至多2％的活性，则认为其是非免疫抑制性的。混合淋巴细胞反应由T.Meo描述于《免疫学方法》(“Immunological Methods”)，L.Lefkovits和B.Peris编辑，Academic Press，N.Y.第227-239页(1979)中。将来自Balb/c小鼠(雌性，8～10周)的脾细胞(0.5×10⁶)与来自CBA小鼠(雌性，8～10周)的0.5×10⁶辐照(2000拉德)或丝裂霉素C处理的脾细胞共孵育5天。辐照的同种异体细胞诱导Balb/c脾细胞的增殖反应，这可以通过掺入到DNA中的标记前体测量。刺激细胞由于经过辐照(或丝裂霉素C处理)，它们对Balb/c细胞不发生增殖反应，但保留其抗原性。将测得的测试化合物的IC₅₀与平行实验中环孢素A的IC₅₀相比较。此外，非免疫抑制性环孢素缺乏抑制CN及下游NF-AT通路的能力。

EP 0 484 281 A1公开了非免疫抑制性环孢素在治疗AIDS或AIDS相关紊乱中的用途。正如申请EP 2004/009804中所公开的那样，还发现与亲环蛋白结合的非免疫抑制性环孢素对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。

附图的简短说明

图1图解说明了利用本发明的环孢素(NIM811)与(A)α干扰素、(B)BILN2061、(C)LCQ971或(D)NM107联合处理的效果。

图2图解说明了用NIM811单独处理或与(A)α干扰素或(B)BILN2061联合处理后细胞复制减少的比较。

图3图解说明了NIM811与BILN2061联合对病毒RNA的抑制作用。

发明概述

已经发现非免疫抑制性环孢素提供对抗黄病毒科特别是丙型肝炎病毒的卓越效果。基于此发现，我们提供了治疗丙型肝炎感染的组合物、方法和用途，包括施用有效量的非免疫抑制性环孢素，联合一种或多种助剂、其盐、酯、前药或衍生物。

发明详述

所有文中引述的公开内容以其整体并入作为参考。

现已令人惊讶地发现与亲环蛋白结合的非免疫抑制性环孢素对于丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制效果，并且当与其他抗病毒药剂联用时，这样的组合尤其有效。

HCV已被鉴定为非A非B型肝炎的主要致因，HCV的持续感染已被认为与肝病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌密切相关。这些肝病的发展是主要的公众健康问题。有效的抗HCV疗法局限于使用α干扰素或α干扰素与利巴韦林联合的疗法。然而，由于用这些已知药物治疗的HCV患者中大约有半数患者的病毒并不能消除，仍然急需替代的抗HCV治疗。相应地，本发明提供了非免疫抑制性亲环蛋白结合环孢素与其他治疗剂联合使用在预防或治疗丙型肝炎病毒或HCV诱导的紊乱中的用途。例如，丙型肝炎病毒或HCV诱导的紊乱有慢性肝炎、肝硬化或肝癌如肝细胞癌。非免疫抑制性亲环蛋白结合环孢素及其与其他治疗剂的联合也可用于预防性治疗，例如HCV感染母亲所产新生儿、接触此病毒的卫生保健工作者或移植受体如肝移植受体的预防性治疗，以消除移植后可能复发的HCV感染。