[发明专利]具有抗增殖活性的茚满酰胺

说明书

本申请要求2004年10月15日提交的美国临时申请序号60/619,072的权益，该临时申请内容通过引用整体结合到本文中。

本发明涉及新化合物和他们的制备方法及其用于制备治疗紊乱，特别是过度增殖紊乱的药物的用途。

各种苯甲酰胺作为抗增殖剂已在WO2003/092688(AstraZeneca)、WO 2003/087057(AstraZeneca)、US2004/0142953(MethylGene)、WO 2002/069947(MethylGene)、WO2003/024448(MethylGene)、WO 2004/069823(MethylGene)、WO2004/035525(MethylGene)、WO 2004/052838(Roche)、WO2004/069803(Roche)、JP 2003/137866(Sankyo)、JP 11302173(Mitsui)和WO 2004/058234(Schering AG)中描述。

本发明一个实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A表示

m、n、p、q和r表示0、1、2或3；

R¹表示羟基、烷氧基、氨基或烷氨基；

R²表示氢、烷基或卤素；

R³表示氢、烷基或卤素；

R⁴表示氢或烷基；

R⁵表示氢、烷基或卤素；

R⁶表示氢；或

R⁶表示烷基，其中烷基可被0、1或2个选自卤素、羟基、烷氧基、氨基和烷氨基的取代基取代；或

R⁶表示烷基羰基；或

R⁶表示烷氨基羰基；或

R⁶表示烷基磺酰基；

R⁷表示氢或烷基；

R⁸表示氢或烷基；

R⁹表示氢、烷基、卤素、羟基或烷氧基；

R¹⁰表示氢、烷基、卤素、羟基或烷氧基；

R¹¹表示氢、苯基或苯并噻唑基；

R¹²表示任选被1个或2个独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基、噻唑基或吲哚基；或

R¹²表示任选被1个或2个独立选自烷基、烷氧基、卤素和氨基的取代基取代的苯基；

R¹³表示任选被1个或2个独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基或苯基；

R¹⁴表示任选被1个或2个独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代的烷基或苯基；

R¹⁵表示氢、任选被1个或2个独立选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代的吡啶基、吡啶氧基、苯氧基或苯基；

R¹⁶表示氢或烷基；

X表示氧或硫。

本发明化合物可包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的不同取代基的位置和性质。不对称碳原子可存在(R)或(S)构型。某些情况下，由于围绕特定键的旋转受限，例如，连接特定化合物两个取代芳环的中心键也将产生不对称性。环的取代基也可能存在顺式或反式构型，双键上的取代基可以Z型或E型存在。本发明范围包括所有构型(包括对映异构体和非对映异构体)。优选的化合物为具有本发明化合物的绝对构型的那些，所述化合物产生更多所需的生物活性。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体或其外消旋混合物都包括在本发明范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可通过本领域已知的标准技术完成。

对于包含一个或多个不对称中心的化合物，分别采用(±)、(+)或(-)来描述外消旋混合物、具有正旋光性或负旋光性的对映异构体。结构或化学名前没有(+)或(-)符号的情况下，描述的化合物为具有所示相对立体结构的外消旋混合物。

本发明还涉及化合物的互变体，这取决于化合物的结构，。

本发明所称的盐优选为本发明化合物药学上可接受的盐。

化合物(I)药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和安息香酸的盐。