[发明专利]包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于心血管病症或疾病的至少一种中性肽链内切酶(＝NEP)的抑制剂、至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的协同性组合的新的联合疗法。因此，本发明也涉及包含NEP-抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的新的药物组合物，和所述药物组合物在哺乳动物和人中预防或治疗心血管和/或代谢性病症或疾病中的应用。

背景技术

从文献EP 0 254 032 A2(＝US 4,749,688)中，已知NEP抑制剂可以在血管紧张素转换酶(＝ACE)抑制剂作为单一治疗剂相对无效的情况中降低血压。此外，该文献披露了NEP抑制剂可以与其他药物联合用于治疗高血压，例如ACE抑制剂，以增强那些药物的作用。同时，描述了包含NEP抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物。

尽管当前抑制NEP的化合物在治疗或预防心血管疾病，特别是原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭中的益处是众所周知的，但它们作为单一治疗剂的活性谱仍然有一定的固有的缺陷。

在充血性心力衰竭中，作为心输出量减少和外周阻力增加的结果，在肺循环和心脏本身中发生血液的反压现象。结果，在心房和心室中发生心肌的管壁张力增加。在这种情况中，心脏发挥内分泌器官的功能，将特别是心房利钠肽(＝ANP)分泌到血液中。由于显著的血管舒张和促尿钠排泄/利尿活性，ANP引起了外周阻力降低和循环血容量减少。结果导致前和后负荷显著降低。这构成了内源性心脏保护机制。该积极的内源性机制的局限性在于，ANP在血浆中的半衰期非常短。其原因在于NEP将该激素非常快地分解。因此，药理学上NEP的抑制作用升高了ANP水平，因此促进了心脏保护机制。

在充血性心力衰竭中，由于与疾病有关的心脏输出量降低，导致外周血管阻力的反射性增强。结果，心肌必须开始对抗后负荷的增加而泵入。在恶性循环中，这导致心脏的劳损增加，进一步恶化了这种情况。这一外周阻力的增加特别是被血管活性肽内皮素所介导。内皮素(＝ET)是现在已知的最强的内源性血管收缩性(vasoconstrictory)物质，是在内皮素转化酶(＝ECE)的参与下由前体巨内皮素(＝bigET)形成的。NEP不仅与ANP的分解有关，而且也与ET的分解有关。

由于这些原因，具有NEP-抑制活性的化合物与能够抑制内源性内皮素产生系统的化合物的组合或对NEP和内源性内皮素产生系统具有双重抑制活性的化合物似乎在心血管疾病例如原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭的治疗中提供了相加的治疗价值。作为抑制内皮素产生系统的结果，阻止了内皮素产生，并因此抵消了外周阻力的增加，使得心肌劳损减轻。因此，抑制ANP降解酶NEP可以导致更高的ANP水平，并延长ANP作用的持续时间。这导致ANP-介导的内源性心脏保护机理的作用得以强化。但是，由于NEP也与ET降解有关，纯的NEP抑制除了希望的提高ANP水平外，也会导致不利的ET水平提高。由于该原因，具有抑制NEP和内源性内皮素产生系统的双重作用的混合模式被认为是特别有利的，因为它阻止了促尿钠排泄/利尿作用的ANP的降解(通过NEP阻滞)，同时抑制了ET的产生。结果，不再具有纯NEP-抑制剂伴随的不利作用(增加内皮素水平)。

HMG CoA还原酶抑制剂是一类药理学活性药物化合物，能选择性地抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(＝HMG-CoA)还原酶，该酶负责催化HMG CoA向甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成途径中的早期和限速步骤。因此，已知HMG CoA还原酶抑制剂具有降低胆固醇的性质，这使得它们在治疗血管疾病或病症中是有价值的治疗剂。数个临床研究已经确认，不论患者具有高于通常水平的循环胆固醇还是具有通常水平的胆固醇，降低哺乳动物中某些形式的胆固醇都是治疗和预防心脏病发作、猝死和心绞痛的有效方法。因此，今天，通过施用HMG CoA还原酶抑制剂降低低密度脂蛋白(＝LDL)胆固醇是治疗患有、或有心血管疾病发展危险的患者的主要目标，其中心血管疾病是例如动脉粥样硬化；脑梗塞；冠状动脉性心脏病；心肌梗塞；再狭窄，例如气囊血管成形术后再狭窄；和/或中风。