[发明专利]化学方法

权利要求书

1)制备对映体富集的式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，

该方法包括在10-60℃范围内的温度下和有反应介质存在下用酶水解式II的化合物：

其中R¹如最初定义，X为O或S且R²为C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、芳基、芳基C_1-6亚烷基，并且具有或没有另外的杂取代，所述的酶选自：a)米黑毛霉(Mucor miehei)脂肪酶、皱落假丝酵母(Candida rugosa)脂肪酶、Candida cylindracia脂肪酶、Thermomyceslanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor javanicus)脂肪酶和德列马根霉(Rhizopus delemar)脂肪酶，此时X为O；或b)洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶，此时X为S。

2)制备对映体富集的式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，

该方法包括在有反应介质存在下用酶水解式II的化合物，

其中R¹如最初定义，X为O且R²为C_1-10烷基，所述的酶选自米黑毛霉脂肪酶、皱落假丝酵母脂肪酶、Candida cylindracia脂肪酶、Thermomyces lanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶和德列马根霉脂肪酶，此时X为O。

3)制备对映体富集的式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，

该方法包括在反应介质存在下用洋葱假单胞菌脂肪酶水解式II的化合物，

其中R¹如最初定义，X为S且R²为C_1-10烷基。

4)制备式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其包括使式IV的化合物与脂肪酶(lipozyme)在反应介质中反应，所述式IV的化合物为：

其中R²如权利要求1中所定义，所述的脂肪酶选自米黑毛霉脂肪酶、皱落假丝酵母脂肪酶、Candida cylindracia脂肪酶、Thermomyceslanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶和德列马根霉脂肪酶。

5)制备式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其包括使式V的化合物与洋葱假单胞菌脂肪酶在反应介质中反应，

其中R²如权利要求1中所定义。

6)制备对映体富集的式II的化合物的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，X表示O或S，且R²表示C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基C_1-6烷基，

该方法包括在分别有C_1-6链烷醇基、C_2-6链烯醇基或苯基C_1-6链烷醇基存在下，并且任选在10-50℃范围温度下和有反应介质存在下用酶使式II的化合物酯交换，

其中R¹如最初定义，X为O或S且R²为具有或没有烯不饱和度的C_1-6烷基或卤代烷基，所述的酶选自：a)米黑毛霉脂肪酶、皱落假丝酵母脂肪酶、Thermomyces lanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶和德列马根霉脂肪酶，此时X为O；或b)洋葱假单胞菌脂肪酶，此时X为S。