[发明专利]化学方法

说明书

本发明涉及制备3-苯基-2-芳基烷硫基丙酸衍生物中的某些的方法，所述的化合物具有治疗临床疾病，包括脂质障碍(血脂异常)的应用，无论所述的疾病是否与胰岛素耐受性和其它代谢综合征表现相关。本发明还涉及用于该方法的某些新的中间体。

WO 03/051826中披露了式A的化合物及其旋光异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐、前体药物。溶剂合物和晶形：

其中R¹表示氯、氟或羟基，这些化合物为选择性PPARα调节剂。这些化合物用于治疗临床疾病，包括脂质障碍(血脂障碍)的应用，无论所述的疾病是否与胰岛素耐受性和其它代谢综合征表现相关。用于制备A化合物的某些方法披露在该文件中。还发现了用于制备式A化合物的改进的方法。相关化合物披露在共同待决的申请WO 2004/113282、WO 2004/113283和WO 2004/113284中。外消旋方法披露在共同待决的申请WO 2004/113285中。

Bioorganic and Medicinal Chemistry 7(1999)821-830中披露了产生拆分的酸的3-[4-[2-[N-(2-苯并唑基)-N-甲氨基]乙氧基]苯基]-2-甲氧基丙酸甲酯的选择性德列马根霉(Rhizopus delemar)脂肪酶催化的酯水解。

2-烷氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯类的选择性酶促水解描述在WO01/11072和WO 01/11073中。

通过酶促拆分合成光学纯的(S)-2-乙酰硫基-3-苯丙酸披露在Tetrahedron Letters 43(42)7585-7587，2002中。

然而，不能预先预测哪些酶会对特定的酯底物产生选择性水解而哪些不会。这对在羧基的α碳上具有高度支化度的底物而言尤其确实。令人意外地发现某些酶用于水解酯类而以高对映体纯度产生WO03/051826中披露的化合物。

本发明提供了制备对映体富集的式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法：

其中R¹表示氯、氟或羟基，

该方法包括在10-60℃，优选20-40℃范围的温度下在反应介质中用酶水解式II的化合物，

其中R¹如最初定义，X为O或S且R²为C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、芳基、芳基C_1-6亚烷基，并且具有或没有杂取代，所述的酶选自：a)米黑毛霉(Mucor miehei)脂肪酶、皱落假丝酵母(Candidarugosa)脂肪酶、Candida cylindracia脂肪酶、Thermomyces lanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor javanicus)脂肪酶和德列马根霉(Rhizopusdelemar)脂肪酶，此时X为O；或b)洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶，此时X为S。

术语具有额外的杂取代意指R²上的烷基和亚烷基被氮或氧打断，由此在R²上提供氨基和醚键。在一个实施方案中，R²为C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基C_1-6亚烷基，并且具有或没有杂取代。在另一个实施方案中，R²为C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、芳基或芳基C_1-6亚烷基。

本发明在另一个方面中提供了制备对映体富集的式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，

该方法包括在有反应介质存在下用酶水解式II的化合物，

其中R¹如最初定义，X为O且R²为C_1-10烷基，所述的酶选自米黑毛霉脂肪酶、皱落假丝酵母脂肪酶、Candida cylindracia脂肪酶、Thermomyces lanuginosa脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶和德列马根霉脂肪酶，此时X为O。

本发明在另一个方面中提供了制备对映体富集的式I的化合物或药学上可接受的盐的方法，

其中R¹表示氯、氟或羟基，