[发明专利]用于黄病毒科治疗的化合物

权利要求书

1.一种环孢菌素在制备用于预防或治疗黄病毒科感染或黄病毒科诱发的疾病的药物组合物中的用途，其中所述环孢菌素(i)结合于人重组亲环蛋白，其结合率(BR)小于0.7，其中BR为竞争性ELISA测试的该环孢菌素的IC₅₀与同时测试的环孢菌素A的IC₅₀之比值的底数为10的对数；且(ii)在混合淋巴细胞反应中的活性不大于环孢菌素A活性的5％。

2.权利要求1的环孢菌素在制备抑制黄病毒科病毒复制的药物组合物中的用途。

3.权利要求2的环孢菌素的用途，其中黄病毒科病毒为黄病毒属(flavivirus)、瘟病毒属(pestivirus)或丙型肝炎病毒属(hepacivirus)。

4.权利要求1、2或3的用途，其中环孢菌素为式I化合物

其中

W为MeBmt、二氢-MeBmt、8’-羟基-MeBmt或O-乙酰基-MeBmt¹；

X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；

R为脯氨酸、Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；

Y为甲基亮氨酸、硫代甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)

Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸，

Q为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基丙氨酸或脯氨酸，

T₁为(D)丙氨酸或赖氨酸，

T₂为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸，且

T₃为甲基亮氨酸或甲基丙氨酸；

式Ia的化合物

其中W’为MeBmt、二氢MeBmt或8’-羟基-MeBmt；

X为αAbu、缬氨酸、苏氨酸、Nva或0-甲基苏氨酸(Me0Thr)；

R’为Sar、(D)-甲基丝氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基丝氨酸(O乙酰基)；

Y’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基缬氨酸、N-乙基异亮氨酸、N-乙基苏氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基苏氨酸(O乙酰基)

Z为缬氨酸、亮氨酸、甲基缬氨酸或甲基亮氨酸；且

Q’为甲基亮氨酸、γ-羟基-甲基亮氨酸，或甲基丙氨酸；

或式II的化合物

其中

W_a为

其中R_a为式Ic或Id的残基

或-CH₂-SH-R’₄  Id

其中R₄为C_1-4烷硫基、氨基C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷硫基、二C_1-4烷基氨基C_1-4烷硫基、嘧啶硫基、噻唑硫基、N-C_1-4烷基咪唑硫基、羟基C_1-4烷基苯硫基、羟基C_1-4烷基苯氧基、硝基苯氨基或2-氧代嘧啶-1-基，且R’₄为C_1-4烷基，

X_a为Abu；

R_a为-NMe-CH(R_b)-CO-，其中R_b为H或-S-Alk-R₀，其中Alk-R₀为甲基；或Alk为直链或支链C_2-6亚烷基或C_3-6环亚烷基且R₀为H；OH；COOH；C_2-5烷氧基-羰基；NR₁R₂，其中R₁和R₂均独立选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_3-6环烷基和苯基，其各自任选由卤素、C_1-4烷氧基、C_2-5烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基和/或二C_1-4烷基氨基，以及苄基和杂环基所取代，所述苄基和杂环基为饱和或不饱和且含有5或6个环成员及1至3个杂原子；或R₁和R₂与它们相连的氮原子形成一个4至6元杂环，其可以含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，且任选由C_1-4烷基、苯基或苄基所取代；或者R₁和R₂各自独立为式Ib的基团

其中R₁和R₂如上定义，R₃为H或C_1-4烷基，且n为2至4的整数；

Y_a为甲基亮氨酸或γ-羟基-甲基亮氨酸；

Z_a为缬氨酸；且

Q_a为甲基亮氨酸，

前提是当Y_a为甲基亮氨酸时R_b不为H，

或其可药用盐。