[发明专利]用于黄病毒科治疗的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及非免疫抑制性的环孢菌素在治疗黄病毒科病毒感染及其诱发的疾病中的新用途。

发明背景

环孢菌素包括一组结构上不同的环状聚-N-甲基化十一肽，一般具有药理学特别是免疫抑制或抗炎活性。首个被分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢菌素或环孢霉素，也称为环孢菌素A。

已明确环孢菌素A通过阻断IL-2的转录起始来干扰T细胞的活化过程而发挥作用。环孢菌素A与多种细胞类型中含有的17kD胞质蛋白质(命名为亲环蛋白)形成复合体，该蛋白质与涉及蛋白质折叠的肽基脯氨酰顺反异构酶相同。

然而，已经发现结合于亲环蛋白是免疫抑制活性的必要但并非充分标准。环孢菌素A/亲环蛋白复合体也可连接于隶属磷酸酶超家族的名为钙依赖磷酸酶(calcineurin，CN)的细胞蛋白质。该结合消除了其磷酸酶活性，致使转录因子NF-AT沉默。CN/NF-AT途径的抑制是环孢菌素A介导的免疫抑制的重要机制。

已经鉴定了紧密结合于亲环蛋白却不具有免疫抑制性的环孢菌素。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(Mixed lymphocyte Reaction，MLR)中的活性不高于环孢菌素A的5％、优选不高于2％时，认为该环孢菌素为非免疫抑制性的。混合淋巴细胞反应见T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris编辑，Academic Press，N.Y.227-239页(1979)中的描述。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周大)的脾细胞(0.5×10⁶)，与0.5×10⁶经射线照射(2000rads)或丝裂霉素C处理的CBA小鼠(雌性，8-10周龄)脾细胞共孵育5天。射线照射的同种异体细胞引发了Balb c脾细胞的增殖反应，后者可通过DNA中经标记的前体物的掺入来测量。由于刺激物细胞已经射线照射(或丝裂霉素C处理)，它们不会对增殖的Balb/c细胞产生反应，而仍保留其抗原性。将MLR中确定的测试化合物的IC₅₀与平行实验中环孢菌素A相比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素缺乏抑制CN及下游NF-AT途径的能力。

EP 0484281和美国专利号5,767,069公开了非免疫抑制性环孢菌素在治疗AIDS或AIDS相关疾病中的用途。正如申请EP 2004/009804中公开，结合于亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素也对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。

非A非B肝炎的主要病原HCV的持续感染，与肝脏疾病如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞肝癌密切相关。这些肝脏疾病的发展是重大的公共卫生问题。有效的抗HCV治疗还仅限于干扰素治疗或干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合治疗。然而，由于约半数接受这些已知药物治疗的HCV病人体内病毒并未清除，对替代性抗HCV药物仍有强烈需求。

丙型肝炎病毒感染或HCV诱导疾病的实例如慢性肝炎、肝硬化或肝癌(如肝细胞肝癌)。非免疫抑制性结合亲环蛋白的环孢菌素也可用于如预防性治疗HCV感染的母亲分娩的新生儿，或暴露于病毒的医疗工作者，或移植物受者如器官或组织移植物受者(如肝脏移植)以清除移植后可能的复发性HCV感染。

HCV是丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)的唯一成员。丙型肝炎病毒属、黄病毒属和瘟病毒属(pestiviruses)是黄病毒科家族中3个不同的属。黄病毒属包括超过68个成员，根据其血清学相关性可进行分组(Calisher等人，J.Gen.Virol.1993，70：37-43)。临床症状各异，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology，Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.编辑，Lippincott Raven publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。与人类疾病相关而受全球关注的黄病毒，包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征及日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.1988，319，641-643)。