[发明专利]制备双环化合物的合成方法

说明书

发明领域

[001]本发明涉及新的、改进的制备双环芳族化合物的方法，该化合物抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此使其用作抗癌剂。由本发明方法制备的化合物也用于治疗除癌症之外的疾病，该疾病与通过生长因子受体例如HER1、HER2和HER4作用的信号传导途径相关。

发明简述

[002]本发明提供了制备双环化合物(I)和制备其的关键中间体(化合物9)的改进方法。包括如公开于共同待审美国临时专利申请60/533,335、提交于2003年12月29日的60/533,361和提交于2004年10月21日的60/620,784中的化合物。所述申请的内容通过引用整体结合到本文中。

[003]在一个实施方案中，本发明的改进方法允许区域选择性一锅方法，以在4和5位官能化双环核的2个位点。

[004]在另一个实施方案中，本发明提供制备关键中间体的方法，该中间体能大规模制备，并提供了高质量和比以前方法明显更高收率的衍生物。

发明详述

[005]本发明提供制备下式化合物或其药物可接受盐或立体异构体的方法：

其中，

A环是在环中任选包含一个或多个选自-N-、-O-和-S-的杂原子的5或6元碳环，条件为当X是时，A环是5元芳族杂环；只要所形成的化合物是化学稳定的；

R¹为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；

R²和R³独立是氢、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；或

R²和R³与氮原子一起形成任选取代的5-7元杂环，该杂环环中任选包括一个或多个另外的选自-N-、-O-和-S-的杂原子，只要所形成的化合物是化学稳定的；

X是或

该方法包括以下步骤

使下式化合物I

与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应，随后以式(R)₃N的三烷基胺处理，得到式II化合物

其中R是C₁-C₄烷基，随后该化合物与式-R¹NH₂的伯胺反应，其中R¹如上所定义，得到下式的化合物III或其盐，

其中R¹如上所定义，该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应

其中R²和R³如先前所定义，得到化合物IV。

[006]在另一个实施方案中，下式化合物1

在活化剂存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，随后以式(R)₃N的三烷基胺处理，得到以下式的化合物2

其中R是C₁-C₄烷基，随后该化合物与式-R¹NH₂的伯胺反应，其中R¹如上所定义，得到下式的化合物3的盐酸盐

该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应

其中R²和R³如前所定义，得到下式化合物4

[007]在第三个实施方案中，下式化合物5

在活化剂存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，随后以式(R)₃N的三烷基胺处理，得到下式的化合物6

其中R是C₁-C₄烷基，随后该化合物与式-R¹NH₂的伯胺反应，其中R¹如上所定义，得到下式化合物7的盐酸盐

该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应

其中R²和R³如前所定义，得到下式化合物8

[008]本发明也提供下式化合物9

或其药物可接受盐

该化合物是制备化合物4的关键中间体。

[009]本发明也提供由本发明方法制备的包含式I化合物和药物可接受载体的药物组合物。