[发明专利]新型环己烷衍生物

说明书

本发明涉及新型式(I)的六氟异丙醇取代的环己烷衍生物， 

其中 

R¹为氢，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷基-羰基，氟代-低级-烷基-羰基，芳基-低级-烷基，环烷基-低级-烷基，环烷基-羰基或者环烷基-低级-烷基-羰基； 

R²为氢或者低级-烷基； 

R³为低级-烷基，芳基-低级-烷基，杂环基-低级-烷基或者低级-烷氧基-羰基，或者，如果X不为单键，或者，如果X为单键且m不为0， 

R³也可以为羟基； 

R⁴为芳基或者杂环基； 

R⁵为氢，低级-烷基，芳基，杂环基，芳基-低级-烷基或者杂环基-低级-烷基； 

X为单键，SO₂，CO，C(O)O或者C(O)N(R⁵)； 

m为0，1，2或者3； 

n为0或者1； 

及其药用盐和酯。 

此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。 

肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，91：10809-13)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化，和炎症。 

目前，所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13：914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉病风险的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62：707-14)。 

目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。 

已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而 降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。