[发明专利]方法

说明书

本发明涉及一种用来制备连接至仲碳中心的仲胺、特别是N-取代的苄胺的方法。我们已经发现了一种方法，其中可以完成还原和取代同时基本上实现了保持对映异构体的过量。进一步的优点是，本发明所述方法的三个步骤可以在不需要分离中间步骤的产物的情况下进行。

US6391865和JR Tagart等人，J.Med.Chem.，44，3343(2001)以及WO00/66558公开了若干方法，其中醇由甲磺酸根基团活化并随后由胺取代。但是，在该取代步骤中特征性地观察到对映体过量的20-40％的下降。

根据本发明，提供了一种用来制备通式1化合物的方法：

通式1

其中，

Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；和

R¹和R²各自独立地表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；

所述方法包括：

a)还原通式2的化合物以形成通式3的化合物：

通式2    通式3

b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物：

通式4

其中OX表示离去基团；和

c)将通式4的化合物偶合至通式5的化合物：

通式5

以形成通式1的化合物。

我们已经出人预料地发现，当通式(4)的化合物与通式(5)的化合物反应时，取代步骤中对映体过量仅有很少的降低。即使是存在良好离去基团时也是如此，其中该离去基团通常将促成SN2取代之外的部分SN1取代的发生，从而导致一定的外消旋化以及由此的所获得对映体过量的减少。

立体化学的控制，即保持本发明方法中的对映体过量与通式(4)被活化的醇衍生物无关。换言之，所述控制对于R和S对映形式均存在。

可以在不连续的步骤中进行反应，而在每一步骤中分离产物，或者可以进行一个或多个步骤而不分离中间产物。因此，反应进程可以作为“一锅”法进行。考虑到实施所述方法的便利性，“一锅”法是优选的。废溶剂和其它废原料以及需要对其进行的处理均降至最低，因为去除了多个加工步骤；这样的优点是减少了工厂的“停工时间”并具有更高的全程产率。

在一个高度优选的实施方案中，提供了一种用于制备通式1(i)化合物的方法

通式1(i)

其中，

Ar表示任选取代的烃基或任选取代的包含芳基部分的杂环基团；和

R¹和R²各自独立地表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基团；

所述方法包括：

a)由立体选择性还原体系还原通式2的化合物以形成通式3(i)的化合物：

通式2    通式3(i)

b)活化通式3(i)的化合物以形成通式4(i)的化合物：

通式4(i)

其中X表示离去基团；和

c)将通式4(i)的化合物偶合至通式5的化合物：

通式5

以形成通式1(i)的化合物。

优选对于Ar、R¹和R²，通式2和5的化合物以及立体选择性还原体系如前文所述。

在一个进一步优选的实施方案中，从相应的通式3(ii)和4(ii)化合物类似地制备通式1(ii)的化合物：

通式3(ii)通式4(ii)

通式1(ii)

其通过：由立体选择性还原体系还原通式2化合物以形成通式3(ii)的化合物；活化通式3(ii)的化合物以形成通式4(ii)的化合物；并将通式4(ii)的化合物偶合至通式5的化合物以形成通式1(ii)的化合物。

任选地，通式1(i)和1(ii)的化合物可以经历进一步的分离步骤，包括使用例如手性酸(如苹果酸、酒石酸或樟脑磺酸)的非对映体结晶。

可以由R¹和R²表示的烃基基团独立地包括烷基、烯基和芳基基团，及其任何组合，例如芳烷基和烷芳基，比如苄基。