[发明专利]喹啉衍生物、其应用、制备以及包含该化合物的药物

说明书

技术领域

本发明涉及某些喹啉衍生物、其制备以及作为蛋白激酶抑制剂、特别是Eph(erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence，形成红细胞生成素的肝肿瘤细胞扩增序列)受体抑制剂在治疗各种疾病中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶催化不同蛋白中的特定酪氨酸残基的磷酸化。该磷酸化反应在多种细胞过程中发挥作用，其中涉及细胞的生长和分化的调节。蛋白酪氨酸激酶划分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括58种激酶(Manning G.等，2002，Science 298，1912-1934)。RTK具有胞外配体结合域、跨膜域以及通常具有酪氨酸激酶活性的胞内域。RTK通过胞外刺激物如生长因子介导信号传导。配体结合导致RTK的二聚化以及其胞内域的相互自动磷酸化。因此取决于细胞类型，特异性胞内结合蛋白被征用(如非受体酪氨酸激酶)，通过它们进行细胞内的信号处理(Schlessinger J.2000，Cell 103，211-225)。诸如EGF(表皮生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)和NGF(神经生长因子)的生长因子的受体家族，以及胰岛素受体和Ephrin受体的大家族也算在内。

RTK中最大的家族是Ephrin(Eph)受体。它们根据其序列的同源性和配体特异性可划分为EphA受体(9个成员)和EphB受体(6个成员)(Kullander K.和Klein R.2002，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，475-486；Cheng N.等，2002，Cyt.and growth factorRev.13，75-85)。Eph受体是通过EphrinA亚族或EphrinB亚族的位于膜上的配体被活化的。EphrinA是通过糖脂(GPI)而锚定在细胞膜上的，而EphrinB具有跨膜区和胞内域。Ephrin和Eph受体之间的相互作用在表达ephrin的细胞和携带Eph受体的细胞中导致双向信号传导。Ephrin和Eph受体在胚胎发育以及成熟机体的多种形态发生过程中发挥作用。它们涉及胚胎母体形成(Musterbildung)、血管系统的发育(Gerety S.S等，1999，Mol.Cell 4，403-414)以及神经元保护(Verschaltungen)的建立(Flanagan，J.G.和Vanderhaeghen，P.，1998，Annu.Rev.Neurosci.21，306-354)。在成熟的机体中，它们例如在肿瘤发生和子宫内膜异位以及肠表皮形态发生中参与新血管形成过程(Batlle E等，2002，Cell 111：251-63.)。在细胞水平上，它们介导转移、粘附和juxtacrine细胞接触。在不同的肿瘤组织如乳房肿瘤和肠肿瘤中观察到Eph受体如EphB2和EphB4的表达增加(Nakamoto M.和Bergemann A.D.2002，Mic.Res.Tech.59，58-67)。用EphB2、EphB3和EphB4处理的小鼠在血管系统的形成中出现缺陷。处于胚胎期d14的EphB4-/-小鼠的胚胎死亡率表明了EphB4在该过程中的特殊作用(Gerety S.S等，1999，Mol. Cell 4，403-414)。为此，例如通过抑制其激酶活性来调节该受体可例如导致以下结果：肿瘤生长和/或肿瘤转移可通过直接的抗肿瘤作用或者间接的抗血管生成作用而被阻止。

非受体酪氨酸激酶在细胞内以溶解的形式存在，而且参与细胞内的胞外信号(如细胞生长因子、细胞因子、抗体、粘附分子)的处理。例如，src激酶(肉瘤)、Tec激酶(肝细胞瘤中表达的酪氨酸激酶)、Abl(Abelson)激酶和Brk激酶(乳腺肿瘤激酶)家族、以及粘着斑激酶(FAK)也算在其中。

这些蛋白酪氨酸激酶的不同活性可在人体中导致不同的生理紊乱，例如引发炎性、神经和肿瘤疾病。

WO 01/19828 A公开了不同的激酶抑制剂。

在US 2004116388 A中公开的三嗪化合物抑制受体酪氨酸激酶。

WO 03/089434 A公开了咪唑并[1，2a]吡嗪-8-基-胺，而WO 04/00820 A公开了不同的芳香单环化合物，它们都可抑制受体酪氨酸激酶。

DE 24 27 409 A1描述了9-(取代的氨基)咪唑并[4，5f]-喹啉化合物可作为活性驱虫药。