[发明专利]用作孕酮受体调节剂的吲哚衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及吲哚衍生物、包含它们的药用组合物及其在治疗和预 防由孕酮受体激动剂和拮抗剂介导的疾病和病症方面的用途。这些化 合物的临床用途涉及避孕，治疗和预防继发性闭经、功能异常性出血、 子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征以及子宫内膜、卵 巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明另外的用途包括刺激摄 食。

发明背景

细胞内受体为涉及基因调节蛋白的结构相关性蛋白。甾体激素受 体为这些受体的亚型，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素 受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这些因子 的基因调节需要细胞内受体和能相应的以影响基因转录的方式与受 体选择性结合的配体。

已知孕酮受体调节剂(孕激素(progestagens))在哺乳动物发育和内 环境稳定方面起着重要的作用。已知孕酮为乳腺发育、排卵和保持怀 孕的过程中必需的。最近，载体孕酮激动剂和拮抗剂在临床上被批准 用于避孕、激素替代疗法(HRT)和治疗性流产。此外，有良好的临床 前和临床证据表明孕酮拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤 (纤维瘤)、功能障碍性子宫出血和乳腺癌中的价值。

目前，甾体孕激素已被证明为安全的并具有良好的耐受性。但是， 据报道有时这些甾体孕激素单独使用或与雌激素化合物合用时也会 引起副作用(如乳房触痛、头痛、抑郁和体重增加)。

一个受体的甾体配体通常显示出与其它甾体受体的交叉反应性。 例如，许多孕激素也与糖皮质激素受体结合。非甾体孕激素与甾体没 有分子相似性，因此可预期其具有不同的物理化学性质、药代动力学 (PK)参数、组织分布(如CNS与外周神经系统)，更重要的是非甾体孕 激素对其它甾体受体没有/较小的交叉反应性。因此，在不久的将来， 非甾体孕激素在生殖药理学方面将会发挥重要作用。

已知孕酮受体以两种亚型(isoforms)存在，全长孕酮受体亚型 (PR-B)和其较短相应物(PR-A)。最近，对孕酮受体敲除小鼠(PRKO， 无A-和B-型受体)、特别敲除了PR-A亚型(PRAKO)和PR-B亚型 (PRBKO)的小鼠进行了广泛的研究。对生育力、排卵子宫接受性 (ovulation uterine receptivity)、子宫增殖、乳腺增殖、雌性小鼠的性接 受性、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究发现了 PRKO、PRAKO和PRBKO的不同表现型。这些发现对合成化学家提 出了巨大的挑战，不仅要构建选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，还要 构建PR-A或PR-B选择性孕酮受体调节剂。

发明简述

本发明提供了式(I)的新型三取代苯硫基化合物(thiophenes)：

式(I)

其中：

X＝S、S(O)或SO₂；

R₁选自氢、C_1-8烷基、环烷基、芳烷基和杂芳基-烷基，其中所述 环烷基、芳烷基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自下列的取 代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、NO₂、CF₃、CN和CO₂H；

R₂为任选被一个或多个甲基、羟基或CH₂OH取代的C_1-8烷基或 C_2-8烯基，或R₂为任选被CF₃、CN、NO₂、C_1-8烷基或OC_1-8烷基取 代的芳基，条件是当R₂为任选取代的C_1-8烷基或C_2-8烯基时，R₄和 R₅不为卤素；

R₃为氢、NO₂、卤素、C_1-8烷基、CN或CF₃；

R₄为卤素、NO₂或CN；

R₅为卤素或CF₃；