[发明专利]制备3－(2－羟基－5－甲基苯基)－N,N－二异丙基－3－苯基丙胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，并涉及制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二 异丙基-3-苯基丙胺的一种新颖有效的合成方法，其特征在于容易获得的 3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇作为关键中间体。

背景技术

已经公开了用于制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺 的若干合成方法。现有技术描述了外消旋和对映体纯产物的制备，所述纯 产物通过在最后步骤中拆分对映体或者手性合成而获得。

EP325571公开了一种用于制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基 -3-苯基丙胺的多步法，其从4-(-甲氧基-5-甲基苯基)-6-甲基-3，4-苯并二氢吡 喃酮作为第一中间体开始。在碱性介质中的内酯环开环以及同时进行羧基 的酯化和苯酚羟基的醚化产生3，3-二苯基丙酸酯。随后还原所述丙酸酯中间 体、甲苯磺酰化醇部分、以二异丙胺取代和将苯酚基脱保护而得到3-(2-羟 基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺。使用(+)-L-酒石酸通过分级结晶 而实现所述对映体的拆分，得到纯手性结晶酒石酸盐(tartarate)。此外 WO03/01460也公开了上述方法。

根据WO04/078700，通过在含水HBr和乙酸的混合物中加热而从苯酚 部分断开甲基醚保护基团，容易生成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基 -3-苯基丙胺二聚物。

US5922914教导了使用3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-醇作为 关键中间体的四反应步骤法。在升高的压力和氢气存在下用二异丙胺进行 胺化。

已知存在对映选择性合成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基 丙胺的对映体的若干种方法。

如US6310248公开的，制备富含对映体的(+)-R-3-(2-羟基-5-甲基苯 基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的多步法依赖于富含对映体的3，4-(二氢-6-甲 基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮的合成。富含对映体的苯并吡喃-2-酮中间体通 过从对映选择性还原3-甲基-3-苯基-1-茚-1-酮 (3-methyl-3-phenyl-1-inden-1-on)的羰基开始、之后进行σ移位重排和 Bayer-Villiger氧化的3步法制备。

US6410746公开了将双过渡金属(铑)催化剂应用于制备富含对映体的 偕二芳烷基衍生物中的插入反应。

3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的对映体的不对称合 成公开于J.Organic Chem.，1998，63，8067，其包括芳基格氏试剂的铜辅助 不对称共轭加成至用作手性助剂的噁唑烷酮的苯基丙烯酰衍生物。另一种 方法公开于Organic Process Research and Development(2002，6，379)。 WO01/49649公开了3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，CZ 293791公开了其在合成目标化合物中的用途。尽管描述了若干制备3-(2-羟 基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的方法，但仍然需要时间较短、 价格较低廉和在较温和条件下进行的更适于工业应用的方法。

也就是说，由3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-吡喃酮制备的3-(2-羟基-5-甲 基苯基)-N，N-二异丙基3-苯基丙胺是制备托特罗定(+)-(R)-3-(2-羟基-5-甲 基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的关键起始化合物，一般将其作为㈩-L- 酒石酸盐出售，它是一种重要的泌尿药物，其充当一种非亚型选择性毒蕈 碱受体拮抗剂。其用于制造治疗显示尿频、尿急或尿失禁病征的膀胱过度 活动的病人的药物，并可以治疗哮喘、CODP和过敏性鼻炎。此外，其代 谢产物5-羟甲基显示了抗毒蕈碱(antimuscarinic)活性。

发明内容

一方面本发明是一种从3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮制备 3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺或其盐的新方法，其通过 新型中间体进行，其中第一中间体是3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇。 本方法使用的那些中间体为具有下式的化合物：