[发明专利]长春花生物碱衍生物的稳定的固体分散体及其制备方法

说明书

本发明涉及长春花生物碱的水溶性衍生物、更特别是长春瑞滨的衍生物、特别是长春瑞滨双酒石酸盐在至少一种聚乙二醇中的稳定的固体分散体，其用于掺入口服施用该长春花衍生物的药物组合物中。 

最初开发的抗肿瘤化学疗法使用静脉内方法。支持这种施用方法的理由有：较口服方法而言 

-更少的胃肠道毒性， 

-总生物利用度，和 

-潜在更低的患者间或患者内暴露差异。 

但是，静脉内方法伴有限制其使用的严重缺陷：静脉治疗(vein access)的致病率、中枢静脉通道的可能并发症(感染、血栓形成)、外渗的风险。 

由于可能对于患者而言实实在在的益处，抗肿瘤化学疗法的口服形式若干年来已经不断地得到开发。此外，在选择治疗策略时变得日益重要的药物经济学因素也导致口服治疗的开发。 

对于先前的活性成分(例如依托泊苷、环磷酰胺和依达比星)、氟吡啶类的新合成衍生物(例如UFT、卡培他宾、S-I)、铂衍生物(例如JM-216)或长春花生物碱(例如长春瑞滨)，对于用于治疗癌症并经口施用的分子的可能用途已经进行了众多探索性工作。 

因此，本发明还涉及用于口服施用分散形式的长春花生物碱、特别是长春瑞滨的稳定的药物组合物。 

长春瑞滨或3′，4′-二氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱是长春花的生物碱衍生物，其通过抑制微管聚合而发挥细胞抑制作用。 

长春瑞滨、更特别是长春瑞滨的盐即长春瑞滨双酒石酸盐在治疗大细胞肺癌和乳腺癌中也具有活性。注射形式于1989年首次在法国上市。其现 在在世界各地以欲被稀释用于灌注的溶液形式销售，所述溶液被稀释至以碱性长春瑞滨计10mg/ml的浓度，并分装于瓶中，单位体积为1ml和5ml。 

近年来，开发了长春瑞滨的溶液口服制剂并以NAVELBINE Oral软胶囊的名称投放市场。该制剂为含有长春瑞滨双酒石酸盐和赋形剂混合物的软明胶胶囊形式，所述赋形剂混合物包含聚乙二醇、甘油、乙醇和水。聚乙二醇的平均分子量为200至600：这些是液体聚乙二醇如MACROGOL 400。以碱性长春瑞滨表示的单位剂量为5mg至100mg、更有利地等于20mg、30mg、40mg和80mg。 

这些软胶囊在R.P.Scherer Technologies，Inc.的专利申请WO03/101383中述及。 

根据本发明的药物组合物用于口服施用分散形式的长春花生物碱衍生物、特别是长春瑞滨。它们含有分散在半固体或固体聚乙二醇中的长春花生物碱的水溶性衍生物、有利地是长春瑞滨的盐、更特别为双酒石酸盐。 

更准确而言，根据本发明的稳定的固体分散体联合有长春花生物碱的水溶性衍生物，其特别处于至少一种分子量为800至30000的聚乙二醇、更特别是分子量为1000至6000的聚乙二醇中。 

本发明所选择的聚乙二醇的平均分子量大于约800。当分子量为800至2000时，它们为半固体形式，当分子量更高时，它们为固体形式。它们通过其熔点而彼此区分开来，如下表所示。