[发明专利]治疗肺部感染的颗粒

说明书

发明背景

根据过敏和感染性疾病国立研究院(National Institute of Allergyand Infectious Diseases)的资助号5 UO1 AI61336-02的效力，美国政府拥有对本发明的权利。

本申请要求2004年10月29日提交的U.S.S.N.60/623,738的优先权。

TB，或肺结核，是由称为结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的细菌引起的疾病。该细菌可以侵袭身体的任何部位，但通常侵袭肺。TB病在美国一度是死亡的最主要原因。在1940年代，科学家发现了现在用于治疗TB的数种药的第一种。因此，TB慢慢开始在美国消失。但是，耐药菌株和功能低下患者的感染导致了TB的增加。在1985至1992年间，TB的病例数量增加，2000年美国报告了超过16,000个病例。TB每年夺走大约200万个生命。印度、中国和非洲是热点，并且该疾病以令人忧虑的速度在东欧和前苏联成员的国家中增长。

TB通过空气从一个人传播到另一个人。当患有肺部或喉咙TB病的人咳嗽或打喷嚏时，细菌进入空气。附近的人可能吸入这些细菌并被感染。

当人呼吸进TB菌时，细菌能停留在肺中并开始生长。从这里，它们可以通过血液移动到身体的其它部位，如肾、脊柱和大脑。肺或喉咙中的TB有传染性。这意味着细菌可以传播给其他人。身体其它部位如肾或脊柱的TB通常没有传染性。TB病人最可能传播给每天和他们在一起的人。这包括家庭成员、朋友和同事。感染了潜伏TB的人不会感到难受，没有任何症状，不会传播TB，但他们可以在未来某个时间发展为TB病。TB病人如果寻求医疗帮助，可以治疗并痊愈。更好的是，有潜伏的TB感染但还没有发病的人可以服药，使他们再不发展为TB病。

对抗TB的疫苗目前包括卡介苗(Bacille Camette-Guerin，BCG)的针注射剂。这种疫苗在给药前需要冷冻。但是冷冻并不总是能得到，特别是在发展中国家。冻干法可以用于制备室温下稳定的疫苗，如果分子在该步骤期间不变性的话。但是，当BCG被冻干时，其大部分活性丧失了。因此，需要能够生产更稳定的TB疫苗的方法。

目前，治疗或预防TB的药物和疫苗通过口服或针注射递送给患者。需要痛苦少并且更简单的递送药物和疫苗的方法。让患者全程用药在根除TB中成为迫切的一个大问题。治疗两或三个月后，患者感到好转，然后他们停止用药。但是他们需要6个月来治愈疾病。注射给药是疼痛的，并具有毒性副作用。药丸易于服用，但也能导致肝和胃的问题，包括恶心、腹泻和呕吐。

有几个其它的主要的呼吸道传染疾病也遭受着同样的治疗不足，包括严重的急性呼吸综合征(SARS)、脑膜炎球菌性脑膜炎、流行性感冒、呼吸道合胞病毒和天花。

因此，本发明的目的是提供改进的方法和制剂，用于降低或限制肺结核和其它传染性呼吸道疾病的传播。

本发明的另一个目的是，提供治疗肺结核和其它传染性呼吸道疾病的不必要注射的改进的制剂。

本发明的另一个目的是，提供用于TB和其它传染性呼吸道疾病的更稳定的疫苗和制造所述疫苗的方法。

发明概述

已经研制出制剂，治疗或减少呼吸道感染的传播，特别是慢性或耐药的感染，尤其是肺结核(TB)、严重急性呼吸综合征(SARS)、脑膜炎球菌性脑膜炎、呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒和天花。

制剂包括微粒、纳米颗粒或纳米颗粒集合体的形式的药物或疫苗，并任选具有载体，其可以通过吸入递送。通过吸入器给药绕开了胃和肝，回避了口服或注射药物相关的问题，并将药物直接递送到肺中。在一种实施方案中，含有药剂的颗粒是大的多孔气雾剂颗粒(LPPs)。另一种实施方案中，颗粒是纳米颗粒，其能作为微米直径的多孔纳米颗粒集合体给药，所述集合体在给药后能分散成为纳米颗粒。任选纳米颗粒被涂层，如用表面活性剂或蛋白涂层。制剂可以作为粉末给药或作为溶液给药或者通过肠道或非肺部的胃肠外途径给药。制剂优选作为肺部制剂给药。

在治疗TB的优选实施方案中，疫苗是室温下稳定的BCG疫苗，或者是有效对抗TB的抗生素，如卷曲霉素或PA-824，以很高的百分比荷载到微米颗粒或纳米颗粒中，优选至少50重量％，更优选至少80重量％。在一种实施方案中，患者用递送抗生素和疫苗二者的制剂治疗。

实施例显示了可吸入的卷曲霉素多孔颗粒的制备和分析，该颗粒具有大约4.2微米的直径，和纳米级厚度的壁，并具有优秀的空气动力学性质、药物荷载和稳定性。

附图简述