[发明专利]合成头孢克洛的方法有效
| 申请号： | 200580045005.5 | 申请日： | 2005-12-23 |
| 公开（公告）号： | CN101090978A | 公开（公告）日： | 2007-12-19 |
| 发明（设计）人： | 哈罗德·莫洛·穆迪;西奥多瑞斯·约翰内斯·格德弗里德·玛丽亚·杜勒恩范 | 申请（专利权）人： | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 |
| 主分类号： | C12P35/04 | 分类号： | C12P35/04;C12P37/04 |
| 代理公司： | 北京东方亿思知识产权代理有限责任公司 | 代理人： | 肖善强 |
| 地址： | 荷兰*** | 国省代码： | 荷兰;NL |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 合成 头孢 方法 | ||
1.用于合成头孢克洛的方法，所述方法包括：在存在固定在载体上的 PenG酰基转移酶的情况下，用7-氨基-3-氯头孢烷酸(7-ACCA)与活性形 式的D-苯基甘氨酸(PGa)在水性反应混合物中反应，形成头孢克洛，其 特征在于，
在反应期间，在超过10分钟小于360分钟的合成反应期间，以连续或 或间断模式加入PGa，以及
7-ACCA和PGa以低于1.5的PGa与7-ACCA的摩尔比加入到反应混 合物中。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，PGa是固体形式或在溶液 中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，7-ACCA和PGa以低 于2的PGa与7-ACCA的摩尔比加入到反应混合物中。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，PGa是D-苯基甘氨酸 的酯。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的酶是突变体 酶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述突变体酶是下述突变 体青霉素酰基转移酶，其在对应于E.coli青霉素酰基转移酶β-亚基的β-亚 基第24位具有氨基酸取代。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述合成反应在6至 8之间的pH进行。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述合成反应在5至 35℃之间的温度进行。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中酶促合成反应结束时的水性 混合物包含＞10(w/w)％的量的头孢克洛、＜2(w/w)％的量的7-氨基- 3-氯头孢烷酸以及＜2(w/w)％的量的D-苯基甘氨酸。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水性反应混合物还含有 相对液体总体积而言少于30vol％的有机溶剂或有机溶剂的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述有机溶剂是具有1-7个 碳原子的醇。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水性反应混合物包含， 相对于液体总体积而言至少70vol％的水。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法包括从酶促合成 反应结束时的水性混合物中回收头孢克洛。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述水 性混合物的pH调节至4至6之间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法包括在朝上的 搅拌下通过底筛回收头孢克洛，得到包含头孢克洛晶体的悬浮液。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法将所述水性混合物 酸化至0.5至2之间的pH，得到包含溶解的头孢克洛的酸性溶液。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述方法将所述包含头孢克 洛晶体的悬浮液酸化至0.5至2之间的pH，得到包含溶解的头孢克洛的酸 性溶液。
18.如权利要求16或17所述的方法，其进一步特征在于，用合适的碱 将所述包含溶解的头孢克洛的酸性溶液调节至4至6之间的pH，由此形成 头孢克洛晶体。
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