[发明专利]可注射或口服给药的吖丁啶衍生物配方

说明书

本发明涉及可注射或口服给药的吖丁啶衍生物配方(formulation)。

本发明药物组合物中使用的吖丁啶衍生物可以用下式(Ia)或(Ib)表示：

或

式中Ar是被一个或多个(Cl-C4)烷基、卤素、NO₂、CN、(Cl-C4)烷氧基或OH基团任选取代的芳族或杂芳族基团。

在上述吖丁啶衍生物的定义中，具体地，芳族基团应该理解是苯基、萘基基团，杂芳族基团应该理解是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基基团，卤素应该理解是氟、氯、溴或碘。

产品N-{l-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺是式(Ia)的特定产品，相应于特别式(Ic)：

在专利申请WO 00/15609、WO 01/64632、WO 01/64633、WO01/64634中描述了式(Ia)或(Ib)吖丁啶衍生物以及它们的应用。特别地，这些吖丁啶衍生物因对大麻化学成分()受体，特别对CB1类受体具有强亲和性(affinité)而具有特别的意义。

可惜，这些吖丁啶衍生物是水溶性非常差的产品。

迄今为止人们还在考虑以配方片剂剂型给药(Ia)或(Ib)吖丁啶衍生物，特别是口服给药，所述的组合物其中含有纤维素、乳糖以及其它的赋形剂。然而，这样一些配方因非常低的生物利用率而总不能足够好地适合于这些产品。

许多文件描述了一些能溶解和/或改善疏水活性组分的系统。但是，这些实验系统对于制备稳定而生物可利用的含有上述定义吖丁啶衍生物的药物组合物迄今为止仍显得不怎么有效，其中吖丁啶衍生物溶解达到有效浓度。

特别地，《J.Pharm Sciences》，89(8)，967(2000)和《PharmaceuticalTechnology Europe》，第20页，九月，2000)提到在水、中长链甘油三酸酯中不太溶解的活性组分配方。但是，使用Miglyol^基配方进行试验所给出的结果从其生物利用率的观点来看是不充分的。

另外，国际申请WO 95/24893描述了一些组合物，它们含有可消化油、亲水表面活性剂和用于配制疏水活性组分与改善其生物利用率的疏水表面活性剂。可惜，上述吖丁啶衍生物在这类配方中显示生物利用率太低。但是，这样一些吖丁啶衍生物在Miglyol^/Capryol^/Cremophor^系统中的配方在活体内从其药物动力学的观点来看也显得不充分。

由于这种产品溶解太低，也非常难以考虑静脉配方或口服液体剂型配方。

现在已发现，正是本发明的主题，可以制备化学与物理稳定的含有式(Ia)、(Ib)，更特别地(Ic)衍生物的药物组合物，该衍生物有可能运送静脉(iv)剂型或通过口服途径，特别是口服给药液体形式的产品。

本发明涉及人的注射或通过口服途径给药的二元系统或三元系统组成的配方。

本发明涉及由式(Ia)或(Ib)活性组分和赋形剂polysorbate 80(POE(聚氧化乙烯)单油酸酯)或solutol HS 15(PEG(聚乙二醇)羟基硬脂酸酯)组成的二元系统。

更特别地，本发明涉及由活性组分N-{l-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺和赋形剂polysorbate 80(POE单油酸酯)或solutol HS 15(PEG羟基硬脂酸酯)组成的二元系统。

本发明还涉及由式(Ia)或(Ib)活性组分、表面活性剂polysorbate80(POE单油酸酯)或solutol HS 15(PEG羟基硬脂酸酯)和助溶剂乙醇、PEG 400或丙二醇组成的三元系统。

更特别地，本发明涉及由活性组分N-{l-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺、表面活性剂polysorbate 80(POE单油酸酯)或solutol HS 15(PEG羟基硬脂酸酯)和助溶剂乙醇、PEG 400或丙二醇组成的三元系统。

这些配方的物理-化学特征已证明，与N-{l-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在水中的溶解度低于0.2μg/ml相比，N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在含水介质中的溶解能力直到3mg/ml。