[发明专利]索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种采用索非那新或其盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制造方法、含有该颗粒状药物组合物的口腔崩解片以及该颗粒状药物组合物的稳定方法。

背景技术

索非那新如下面的结构式(I)所示：

[化学式1]

                结构式(I)

其在化学上被称为1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉羧酸(1R，3’R)-奎宁环基酯。

据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M₃受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂(参见专利文献1)。

在专利文献1的实施例8中描述了盐酸索非那新的制备方法，其中通过在混合溶剂(由乙腈和乙醚构成)中进行结晶而获得的晶体其熔点为212-214℃、并且其比旋度[α]²⁵_D(c＝1.00，EtOH)为98.1。

可是，专利文献1对索非那新或其盐的非晶体进行记载或暗示，也没有记载或暗示在将索非那新的琥珀酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的琥珀酸索非那新会显著地随时间推移而分解。

在由日本的厚生劳动省公开发行的非专利文献1(2003年6月公开发行)中对药品规格(即，与新药品的稳定性试验中所观察到的降解产物(杂质)相关的一个概念)进行了描述。根据该文献，当原药的每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的规格值，例如，当制剂的药物含量为5mg时，原药降解产物为1.0％或更低(以原药中所包含的降解产物的百分比计)；例如，当制剂的药物含量为10mg时，原药中所包含的降解产物的百分比为0.5％或更低。

根据临床试验的结果，目前计划上市销售的索非那新制剂为2.5mg、5mg和10mg的片剂。为了使这些制剂具备非专利文献1中所述的稳定性，认为琥珀酸索非那新的主要降解产物(在下文中缩写为F1)的量与琥珀酸索非那新以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4％以下(含0.4％)。

另一方面，已知索非那新和其盐对于各种溶剂具有非常高的溶解度并且具有非常强的苦味和收敛性。因此，为了开发出可在口腔崩解片中含有的索非那新或其盐的颗粒、粉剂等便利性高的制剂，需要掩蔽其苦味和收敛性，因此就需要使用采用高分子基质的膜包衣方法。具体地，使用高分子基质对药物进行包衣的时候，由于需要均匀地包覆药物表面，因而药物必须是粒度整齐的球形微颗粒。

专利文献1：EP 801 067的说明书

非专利文献1：医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬品のぅち製剤の不純物に関するガィドラィンの改定につぃて」

发明内容

发明所要解决的技术问题

为此，需要提供一种当将索非那新或其盐提供于临床时能够适于包衣的、球形的、而且能够抑制随时间推移的分解的稳定的索非那新或其盐的颗粒状药物组合物。

发明的详细说明

本申请的发明人在将琥珀酸索非那新作为针对尿频、尿失禁的优良的治疗剂进行开发的时候，通过流化床制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP)或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC))进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(40℃、75％RH(相对湿度)、瓶密封)，对所获得的制剂进行了2个月的稳定性预备试验。其结果显示琥珀酸索非那新的残留率降低，在加速试验的最终判断时刻(即保存6个月以后)，相对于琥珀酸索非那新和其分解物的总量，F1(琥珀酸索非那新的氧化物)的生成量超过了0.4％(详细情况请参照后述的表1)。本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索非那新制剂。