[发明专利]5－HT7受体拮抗剂

说明书

发明领域

本发明涉及对5-HT7受体具有药理学活性的化合物，更具体地，涉及某些四氢异喹啉取代的磺酰胺化合物，涉及这类化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及它们的治疗用途，特别用于治疗和/或预防诸如CNS病症的5-HT₇参与的疾病。

发明背景

近年来，通过更好地了解与靶疾病相关的蛋白和其它生物分子的结构，极大地帮助了对新治疗剂的探索。已作为广泛研究主题的一类重要的蛋白是5-羟色胺(血清素，5-HT)受体家族。1993年发现的5-HT₇受体属于该家族，并作为有价值的新的药物靶点引起了极大关注(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3，第302-310页：“The 5HT₇receptor：Atarget for novel therapeutic avenues？”(5-HT₇受体：新治疗途径的靶点吗？))。

5-HT₇受体已从大鼠、小鼠、豚鼠和人cDNA中克隆出并表现高度的种间同源性(约95％)，但是其独特性在于其与其它5-HT受体具有低的序列同源性(小于40％)。它在中枢神经系统(CNS)(在下丘脑(尤其是交叉上核)和丘脑中最高)和其它外周组织(脾、肾、肠、心脏和冠状动脉)的具体结构中的表达方式表明5-HT₇受体参与多种功能和病理学。诸如三环抗抑郁药、典型和非典型抗精神病药和一些5-HT₂受体拮抗剂的多种治疗剂对重组的和功能性的5-HT₇受体表现出中度至高度亲和性的事实加强了该理论。

功能上，5-HT₇受体参与哺乳动物的昼夜节律的调节(Lovenberg，T.W.等人Neuron，1993，11：449-458“A novel adenylyl cyclase-activatingserotonin receptor(5-HT₇)implicated in the regulation of circadianrhythms”(新的腺苷酰环化酶活化的血清素受体(5-HT₇)参与昼夜节律的调节))。公知昼夜节律的打破与多种CNS病症相关，该CNS病症尤其包括抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、轮班工作者综合征和时差症。

分布和早期的药理学数据也表明5-HT₇受体参与血管舒张。这已在体内被证实(Terrón，J.A.，BrJ Pharmacol，1997，121：563-571“Role of5-HT₇ receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxy tryptamine in the rat”(大鼠中5-HT₇受体在5-羟色胺诱导的长效低血压反应中的作用))。因此选择性的5-HT₇受体激动剂具有作为新的升血压药的可能性。