[发明专利]稳定的磷酸钙复合物

说明书

技术领域

本发明涉及由磷酸肽稳定的无定形磷酸钙和/或无定形氟磷酸钙。提供制造本发明复合物和治疗或预防龋齿、牙结石、牙侵蚀/腐蚀和牙过敏的方法。由于其再矿化(修复)早期的龋齿，其具有抗龋齿性，保护牙齿结构，以及其他牙科/医药应用(包括抗结石、抗侵蚀/腐蚀和抗牙过敏)。 

背景技术

龋齿是由于通常由牙斑的牙病原菌发酵饮食糖产生的有机酸导致的牙齿的坚硬组织的去矿化引起的。龋齿仍是一个主要的公共健康问题。此外，恢复的牙齿表面易于遭受绕恢复边缘的进一步龋齿。即使在大部分发达国家通过使用氟化物降低龋齿流行，该疾病仍然是主要的公共健康问题。牙侵蚀/腐蚀是由于饮食或反胃的酸造成的牙齿矿物质的流失。牙过敏归因于保护性矿化层的流失而暴露的牙本质小管，牙骨质和牙结石是磷酸钙矿物在牙齿表面上的不想要的增生。因此所有这些情况，龋齿、牙侵蚀/腐蚀、牙过敏和牙结石是磷酸钙水平的失调。 

通过提供可生物利用的钙和磷酸根离子补充流失的磷酸钙矿物质，用稳定的无定形磷酸钙(ACP)或稳定的无定形氟磷酸钙(ACFP)治疗龋齿、牙侵蚀/腐蚀和牙过敏。稳定的ACP和稳定的ACFP还可结合至牙结石的表面并阻止或减少进一步增生。因此，稳定的ACP和稳定的ACFP在预防和治疗口腔疾病或其他医学情况中可起重要作用。 

酪蛋白以胶束形式存在于牛奶中，其被认为是半径约100nm的近球形颗粒，分散在水、盐、乳糖和乳清蛋白质的连续相中(Schmidt，D.G.(1982)Dev.Dairy Chem.1，61-86)。酪蛋白胶束作为磷酸钙的载体， 为骨和牙齿的形成提供可生物利用的钙和磷酸根离子来源。酪蛋白胶束保持可溶的和可生物利用状态的钙和磷酸根离子的能力是由被称为酪蛋白磷酸肽(CPP)的酪蛋白的多磷酸化肽片段保持。墨尔本大学申请的WO 98/40406描述了碱性pH下产生的酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙复合物(CPP-ACP)和CPP稳定的无定形氟磷酸钙复合物(CPP-ACFP)。已经显示这些复合物能预防釉质去矿化和促进动物和人原位龋齿模型(Reynolds，1998)中釉质表面下损伤的再矿化。 

有效形成复合物的CPP无论其是否为全长度的酪蛋白的部分都能起这个作用。可从全长度的酪蛋白胰蛋白酶消化物中分离的活性物(CPP)的实例列举在US 5,015,628中且包括肽Bos(牛)α_s1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bosβ-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4]，如下： 

Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹  α_s1(59-79) 

Arg¹-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg²⁵  β(1-25) 

Asn⁴⁶-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys⁷⁰  α_s2(46-70) 

Lys¹-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys²¹  α_s2(1-21) 

目前发现肽稳定的可溶、碱性形式的ACP和ACFP也可在pH小于7.0的介质中产生。这些复合物显示了令人惊奇的牙齿的釉质表面下损伤的再矿化活性。 

还应当理解的是在本说明书中使用的术语“包括”(或其语法上的变体)相当于术语“包含”，并可相互交换使用，不应当认为排除其他要素或特征存在。 

发明内容