[发明专利]经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

说明书

技术领域

本发明涉及经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，用其包衣的药物剂型，所述药物剂型的制备方法和所述经部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制备在特定pH值下快速释放活性成分的药物剂型的用途。

背景技术

EP0088951A2描述了利用分散在水中的包衣剂将药物剂型包衣的方法。羧基的部分中和被推荐用于将含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物从粉末再分散成分散体。酸性基团的成盐通过与碱反应而发生。适合的碱是强碱，例如，氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钠、柠檬酸三钠，或氨，或生理上耐受性的胺，如三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷。就再分散而言，存在于共聚物中的羧基的中和度为0.1-10wt％是有利的。

WO2004/096185描述了药物剂型及其制备方法。采用可以根据需要而加以部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物将所述药物剂型包衣。为了制备所述阴离子共聚物的溶液，将酸基团部分或完全中和通常是必要的。

可以例如以1-40wt％的最终浓度将阴离子共聚物逐渐搅拌入水中，并且在此期间，将其通过添加碱性物质，如NaOH、KOH、氢氧化铵或有机碱如三乙醇胺进行部分或完全中和。也可能使用所述共聚物的粉末，为了(部分)中和的目的，在所述粉末的制备过程中已向其中添加了碱，例如NaOH，以致所述粉末是已经(部分)中和的聚合物。该溶液的pH值通常大于4，例如为4-大约7。

发明内容

问题和解决方案

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如EUDRAGIT^L、EUDRAGIT^L100-55、EUDRAGIT^S或EUDRAGIT^FS型阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，已知作为可溶于肠液的用于药物剂型的包衣。取决于单体组成，但是尤其取决于阴离子基团的含量，所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在肠液中或在人造肠液中特定的溶解pH值。取决于聚合物类型，特定的溶解pH值或特定的溶解开始的pH值，在例如5.5-7.5的pH值范围之内。从对于相应阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物而言特定的溶解pH值及以上起，用其包衣的药物剂型释放所含的活性成分。特定的溶解pH值因此表征了活性成分释放的开始。

以部分中和的形式使用阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是已知的。从而获得所述聚合物在水中的改进的溶解性和聚合物分散体的稳定化。推荐用于部分中和的碱通常是物质如NaOH、KOH、氢氧化铵或有机碱如三乙醇胺。

如果将已经例如利用NaOH部分中和的和没有部分中和的由阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的薄膜进行比较，则发现，该部分中和的薄膜比未中和的薄膜在它们特定的溶解pH值下的缓冲体系中溶解得更快速。

使用部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物作为药物剂型的包衣剂的情况也如此，在USP28释放试验中在活性成分释放开始的特定pH值下，该药物剂型释放所含的活性成分比具有相同聚合物包衣但是没有部分中和的类似药物剂型更快速。

将显示此种加速的活性成分释放行为的药物剂型可能是一系列治疗所需要的，所述释放行为在对于所使用的(甲基)丙烯酸酯共聚物而言特定的pH值下开始。然而，发明人已经证实，如果将从现有技术获知的碱用于部分中和，并且将该薄膜或药物剂型最初保持在pH值1.2下2小时，然后缓冲到活性成分释放开始的特定pH值，则经部分中和的薄膜和用部分中和的薄膜包衣的药物剂型的上述行为不会出现或仅减弱地出现。然而，当药物剂型首先达到胃部并且然后才被输送进入肠道时，这些条件正好是在活体内存在。因此，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的已知的部分中和不适于获得加速的活性成分释放行为。

因此，视为本发明目的的是配制阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物，使得用它包衣的药物剂型从特定的溶解pH值起以加速的方式释放所含的活性成分。

该目的由部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物达到，所述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由25-95wt％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯和5-75wt％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体的经自由基聚合的单元构成，其中0.1-25％所含的阴离子基团借助碱被中和，其特征在于该碱是分子量大于150的阳离子有机碱。

本发明的实施方式

阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

本发明涉及经部分中和的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。