[发明专利]依泽替米贝多晶型

说明书

本申请要求以下美国临时专利申请的权益：在2004年12月3日提出的第60/632,543号，在2005年2月3日提出的第60/649,139号，在2005年4月6日提出的第60/668,571号，在2005年6月6日提出的第60/687,316号，在2005年8月30日提出的第60/712,781号，在2005年9月14日提出的第60/717,275号。将这些专利的内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及依泽替米贝的微粉化晶型以及制备晶型依泽替米贝和无定形依泽替米贝的方法。

发明背景

依泽替米贝，或者1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，具有如下的化学结构：

依泽替米贝为白色结晶粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，且几乎不溶于水。据报道，依泽替米贝的熔点为约163℃，且在室温下稳定。

依泽替米贝属于降脂类化合物，其选择性地抑制肠内吸收胆固醇和有关的植物甾醇类。据报道，依泽替米贝的作用机理不同于其它类型的降胆固醇化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂(树脂)、纤维酸衍生物和植物甾烷醇(stanol)。据报道，依泽替米贝既不抑制肝脏内胆固醇合成，也不增加胆汁酸的排泄。相反，看起来依泽替米贝定位并作用于小肠的刷状缘，且抑制胆固醇吸收，导致减少了肠内胆固醇到肝脏的转运。结果是肝胆固醇储备的减少，和血液中胆固醇清除的增加。这种机制是对HMG-CoA还原酶抑制剂的机制的补充。

依泽替米贝以Zetia为商品名出售，Zetia由Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals上市。Zetia用作口服给予的片剂，包含10mg依泽替米贝和以下非活性成分：交联羧甲纤维素钠NF、乳糖一水合物NF、硬脂酸镁NF、微晶纤维酸NF、聚乙烯吡咯酮USP，和十二烷基硫酸钠NF。

专利申请第WO2005/009955号公开了依泽替米贝的两种晶型及其制备方法。第一种形态的特征在于，X射线衍射(XRD)在约20.2、22.5、23.1、23.7、23.9、25.7、28.1和29.8°2θ±0.2°2θ处具有峰，且第二种形态的特征在于，X射线衍射(XRD)在约16.4、18.6、19、19.4、20.2、22.4、22.9、23.6、23.9、25.6、27.9和29.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。

多晶型现象，不同晶型的出现，是某些分子和分子配合物的性质。单一的分子，如依泽替米贝，可产生多种具有独特晶体结构和物理性质的晶型，所述物理性质如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹谱和固态NMR光谱。一种晶型可产生不同于另一晶型的热行为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)等技术进行测量，这被用于区分多晶型。

不同晶型物理性质上的差异，是由于散料固体内邻近分子或配合物的取向和分子间相互作用造成的。因此，与相同化合物或者配合物的其它晶型相比，多晶型是共用相同的分子式，但是具有独特有利的物理性质的独特固体。

药物化合物最重要的物理性质之一是它们在水溶液中的溶解度，特别是在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，通常期望在患者的胃或肠内条件下不稳定的药物能缓慢溶解，这样它就不会在有害的环境下积聚。

相同药物化合物的不同晶型或者多晶型可能具有，且据报道确实具有不同的水中溶解度。

药用化合物新的多晶型的发现会为改善药用产品的性能特征提供新的机会。它会使制剂学家在设计如具有靶向释放特征或其它所需特征的药物制剂时，有更多的物质可供使用。

J.Org.Chem.1999，64,3717公开了晶体依泽替米贝的制备，通过从甲基叔丁基醚和庚烷混合物中结晶化，接着从甲醇和水混合物中二次结晶化制备。

美国专利第5,886,171号公开了晶体依泽替米贝的制备，通过从异丙醇的水溶液中结晶化制备。

美国专利第6,207,822号公开了晶体依泽替米贝的制备，通过从甲基叔丁基醚和庚烷混合物中结晶化，接着从甲醇和水混合物中二次结晶化制备。

当重复美国专利第6,207,822号和美国专利第5,886,171号中所公开的结晶化方法时，得到具有针状形态的晶体依泽替米贝，基本如图15a和15b所示。

本领域需要获得晶型依泽替米贝的方法。

发明概要