[发明专利]制备纯净的或富集的辅酶Q10的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过将含有辅酶Q₁₀与辅酶Q₁₀结构异构体的混合物 分离而制备纯净的或富集的辅酶Q₁₀的方法。

式(I)的辅酶Q₁₀(泛醌)

其是一种人类呼吸链中的重要成分，并且近来作为营养添加剂或治 疗药物获得了日益增加的重要性。

基于分子大小，辅酶Q₁₀的全合成通道常遵循收敛策略。相应地， 分子的芳族或醌型核心与类萜的侧链首先分别合成，在后续的合成步 骤中再相互键合。

现有技术

按照Negishi等在Organic Letters，2002，Vol.4，No.2，261 -264所述方法，或者由Lipshutz等在J.Am.Chem.Soc.1999，121， 11664-11673中所述用于合成辅酶Q₆或Q₇的方法，可以通过式(III) 乙烯基铝烷与合适醌的镍催化键合反应而进行，合适的醌例如可以是 式(IV)的醌，

其中X表示离去基团，例如卤素，特别是氯。

所用的式(III)乙烯基铝烷一方面能够通过式(V)的末端炔基与 三甲基铝在合适催化剂条件下的碳铝化而得到，例如锆催化剂或钛催 化剂。

WO2005/056812公开了一种制备泛醌的改进方法，特别是通过合适 的醌与各个泛醌侧链上的炔衍生物进行过渡金属的催化键合而制备辅 酶Q₁₀该申请此外还公开了泛醌或泛醌衍生物与异构体化合物的混合 物，该化合物具有结构异构的侧链。

发明任务

已知，如此进行的碳铝化不仅会产生所希望的式(III)的碳铝化 产物，还会产生式(VI)的区域异构的乙烯基铝烷

通过上述Ni催化键合，可以从式(V)或式(VI)的区域异构的乙 烯基铝烷混合物获得式(I)的辅酶Q₁₀与式(II)的化合物的混合物。

本发明以此任务为基础开发一种方法，其允许这样处理式(I)和 (II)化合物的混合物，即其能够适合于进一步的应用，特别适合于 作为人类的营养添加剂或治疗药物的应用。

本发明的说明及其优选实施方式：

通过提供一种制备纯净的或富集的式(I)辅酶Q₁₀的方法而解决本 发明的任务，

其通过分离含有辅酶Q₁₀和式(II)化合物的混合物而实现。

如开头提到的所述混合物，其通过式(III)和式(VI)的异构乙 烯基铝烷混合物与合适的键合配对体的Ni催化键合，配对体例如可以 是一种式(IV)的醌，

其中X表示一种离去基团，例如卤素，优选为氯或溴，尤其是氯或 -OR基，在此R例如是氢、具有1-约6个碳原子的支化或非支化烷基， 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、环己基，或者同时具 有OR基氧原子的磺酰基，如甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、对甲苯磺 酰基以及类似物。

所述混合物可以含有其他副产物，例如含有从之前初始化合物的合 成步骤得到的副产物。特别地，其可以含有副产物或杂质，其在制备 式(V)炔的过程中，例如通过茄尼醇衍生物的炔丙基化而形成，如消 除产物，例如式(VII)的化合物。

此外，根据本发明，待分离的混合物还含有例如反应试剂或催化剂， 它们在式(V)化合物的碳铝化或者由此所得的式(III)和(VI)的 乙烯基铝烷的键合中使用，例如Zr盐、Ti盐或Ni盐或者膦。

根据本发明的方法，作为用于离析辅酶Q₁₀的原料的优选混合物， 其中除了式(II)的化合物或可能的杂质，辅酶Q₁₀作为按重量计的主 要成分优选高于30重量％，特别为高于40重量％。更优选作为原料 的混合物由至少约50重量％，优选高于约80重量％以及特别为约90 至99重量％的辅酶Q₁₀和式(II)异构化合物组成。