[发明专利]作为GLYT－1抑制剂的苯甲酰基－四氢吡啶

说明书

本发明涉及通式I化合物及其有药学活性的酸加成盐

其中

R¹是非芳族杂环或OR’；

R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH₂)_n-环烷基；

R²是NO₂、CN或SO₂R”；

R”是低级烷基；

Ar是苯基，其任选被卤素、氰基、被卤素取代的低级烷基或SO₂R”取代；

n是0、1或2。

本发明涉及通式I化合物、制备那些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经病学和神经精神病学障碍中的用途。

已经令人惊奇地发现通式I化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的很好的抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有很高的选择性。

精神分裂症是进行性和破坏性的神经学疾病，其特征在于：短暂的阳性症状例如妄想、幻觉、思考障碍和精神病，以及持续性的阴性症状例如情感淡漠、注意力下降、社交冷淡和认知损伤(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。十年来的研究集中在“多巴胺能过兴奋”的假说，其引起了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这种药理学方法对阴性和认知症状(功能结果的最好指示)作用微弱(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)：44-51)。

在60年代中期基于拟精神病行为提出了精神分裂症补充模型，这种拟精神病行为是通过如苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)和相关药物(氯胺酮)的化合物(它们是非竞争性NMDA受体拮抗剂)阻断谷氨酸系统引起的。有趣的是，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为将阳性和阴性症状以及认知功能障碍合为一体，因此与患者的精神分裂症非常相似(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其参考文献)。另外，表达低水平NMDAR1亚单位的转基因小鼠显示出与在精神分裂症的药理学诱导模型中观察到的类似的行为异常，支持了降低NMDA受体活性引起类似精神分裂症行为的模型(Mohn AR等人，1999，Cell，98：427-236)。

谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中发挥重要作用，例如NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈值的等级开关(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过表达NMDANR2B亚单位的转基因小鼠显示出突触可塑性的增强以及较好的学习和记忆能力(Tang JP等人.，1999，Nature：401-63-69)。

因此，如果精神分裂症的病理生理学涉及谷氨酸不足，那么加强谷氨酸传递，特别是通过NMDA受体的活化而加强谷氨酸传递将预示产生抗精神病和认知增强作用。

在CNS中，已知氨基酸甘氨酸至少具有两个重要功能。它与马钱子碱敏感甘氨酸受体结合用作抑制氨基酸，并且它也可以与谷氨酸一起用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的必要的共激动剂来影响兴奋活性。当谷氨酸以活性依赖方式从突触末端释放出来时，甘氨酸显然以更恒定的水平存在并且似乎调节/控制受体对谷氨酸的响应。

控制神经递质的突触浓度的最有效方法之一是影响它们在突触中的重摄取。神经递质转运蛋白通过从胞外间隙移动神经递质可以控制它们的胞外寿命并且因此调节突触传递量(Gainetdinov RR等人，2002，Trends inPharm.Sci，23(8)：367-373)。

形成部分钠和氯的神经递质转运蛋白家族的甘氨酸转运蛋白在终止突触后甘氨酸能作用以及通过甘氨酸重摄取进入突触前神经末梢和周围细微神经胶质的方法来维持低的甘氨酸胞外浓度中发挥重要作用。