[发明专利]化学趋化因子受体拮抗剂的固体形式和其使用方法

说明书

优先权信息 

本申请要求按照35U.S.C.§119(e)要求2004年12月17日递交的题目为“化学趋化因子受体拮抗剂的固体形式和其使用方法”的美国临时申请第60/637,213号的优先权，其全部内容通过引证在此合并于本文。 

技术领域

药物组合物的高-通量生产给化学家和化学工程师带来许多挑战。而许多这些挑战涉及大量药物的处理和对高-通量反应的控制，最后产物处理所显示的特别挑战与最后活性产物本身的自然性相关。产物不仅应具有高产量，稳定，及能够被分离的特性，产物还必须具备适合于最终使用的药物制备类型的特性。必须在生产过程中的每一步骤都考虑到药物制备物的活性成分的稳定性，包括合成，分离，原料储存药，药物形式和长-期形式。每一步骤可能受到不同环境条件如温度和湿度的影响。 

用于制备药物组合物的药物活性物质必须尽可能纯并且其在不同环境条件下的长-期稳定性必须得到保证。很显然有必要防止药物成分中非期望降解产物的出现，其中该降解产物可能有潜在的毒性或造成减少组合物效价的结果。 

制备高-通量药物化合物的首要关注点在于活性物质应具有稳定的晶体形态，以保证稳定的工艺参数和药物质量。如使用 了不合适的晶体形式，晶体形态在生产和/或储存过程中将改变并造成质量控制问题的产生，及制剂的不均匀性。这种改变将影响制造过程的可重复性，从而导致最后产物不符合药物组合物制备的高质量和严格要求。 

本发明涉及具有化学因子受体拮抗剂活性和具有用于特定药物制剂高度优化特征的药物活性化合物形式。 

背景技术

趋化细胞因子，趋化细胞因子或趋化因子是由多种细胞分泌的，促进细胞如T和B淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，嗜碱性细胞，和嗜中性粒细胞聚集和活性的促炎细胞因子中介家族。[Luster等，New Eng.J.Med，1998，338，436]。趋化因子的初级结构包括四个保守的半胱氨酸，形成二硫健。趋化因子家族包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前两个保守半胱氨酸被干预残基所分离，或间隔开[Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunology Today，1994，15127]。 

趋化因子通过与属于G-蛋白-偶联的7重-跨膜-结构域蛋白家族的特异性细胞-表面受体结合而发挥其生物学活性[Horuk，Trends Pharm.Sci.1994，15159]，而其称为“趋化因子受体”。当结合其同源配体时，趋化因子受体转导对特定淋巴细胞亚类的发展和转运至关重要的信号[Baggiolini，等，Nature1994，15365]。趋化因子和其同源受体被认为是引发炎症，和过敏性疾病，失调，和状况，如自身免疫疾病如风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要媒介[见，Carter，Current Opinion in Chemical Biology2002，6，510；Trivedi等，Ann.Reports Med.Chem.2000，35，191；Saunders等，Drug Disc.Today1999，4，80；和Premack等， Nature Medicine，1996，2，1174]。趋化因子和其同源受体也涉及肿瘤的发生和溶骨性失调[见Leukemia2003，17203；J.Bone Miner.Res.2002，19，2065；J.Cell.Biochem.2002，87，386；J.Cell.Physiol.2000，183，196；Exp.Hematol.2005，33272；J.Clin.Invest.2001，108，1833；Cancer2003，97，813；Blood2003，102311]。 

相应的，阻止趋化因子和其同源受体相互反应的药物可用于治疗炎症，过敏，和自身免疫疾病，失调或状况，也可以用于治疗肿瘤和由异常活性白细胞或淋巴细胞引起的溶骨性失调。 

美国专利申请US2002/0169155号和国际公开WO03/045942号，两者都命名为“趋化因子受体拮抗剂和其使用方法”，描述了抑制趋化因子受体CCR1活性的化合物。这些应用也描述了这些化合物，含有这些化合物的药物组合物的制备方法，预防和治疗与异常白细胞聚集和/或激活相关的疾病，失调或状况，包括但不局限于风湿性关节炎和多重硬化。 

(S)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-〔7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-11H-10-氧杂-1-氮杂-苯并〔a，d〕环庚酮-5-亚基〕-丙基-3，3-二甲基-六氢吡啶-4-醇(II)特定地表述如下：