[发明专利]药物脂质组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物和类药剂营养品(neutraceutical)组合物中活性剂的保护、溶解、稳定和递送。尤其是，本发明涉及两亲组合物和制剂，以及基于这些的活性剂递送体系。 

背景技术

基于两亲物质的制剂在许多物质的递送中，尤其在向人体或动物体的体内递送中显示出相当大的潜能。由于两亲物质具有聚集形成极性和非极性区的极性基团和非极性基团，其能有效地溶解极性和非极性化合物。此外，通过两亲物质/结构剂(structuring agent)在极性和/或非极性溶剂中形成的许多结构具有相当大的极性/非极性边界区，在所述极性/非极性边界区可吸收和稳定化其它的两亲化合物。 

在两亲物质/水、两亲物质/油和两亲物质/油/水相图中，非层状区的形成是公知的现象。这样的相包括液晶相和L₃“海绵”相，所述液晶相例如为立方P、立方D、立方G和六角相，其在分子水平上是流体，但表现出明显的长程有序，所述L₃“海绵”相包含多处互连双层片(bilayersheets)的三维双连续网络，其缺少液晶相的长程有序。取决于它们的弯曲，这些相可被描述为正相(指弯曲朝向非极性区)或反相(指弯曲朝向极性区)。在脂质体系的自发弯曲接近零的情形下，结构典型地为层状，例如单层或多层囊泡/脂质体，在自发弯曲是更负的或更正的情形下，胶束、立方相和六角相典型地占支配地位。 

非层状(例如液晶和L₃)相是热力学稳定体系。也就是说，它们不是简单的将会分离和/或重新形成层、层状相或类似的亚稳态，而是混合物的热力学稳定形式。 

已经研究了层状体系和非层状体系用作食品、化妆品、营养品、诊断剂和药剂的载体和/或赋形剂的特性，而就非层状体系的极性区和非极性区之间的高的内表面积而言，认为它们具有相当大的优势。这已引 起对多非层状相相当多的研究，尤其是在控释制剂和用于溶解相对低溶解度的化合物方面。 

如上所讨论的，本体(bulk)的非层状体相是典型的热力学稳定体系。此外，该本体相可分散在极性或非极性溶剂中以在本体溶剂(bulksolvent)中形成非层状(尤其是液晶)相的粒子。这具有在使用本体不混溶相将产生问题的情形中例如在胃肠外应用中，应用本体非层状相的优势。通过这样的非层状粒子的分散体还可实现化合物释放特征的进一步控制。 

液晶或L₃相可与过量溶剂处于热力学平衡或接近热力学平衡，并且可分散于非层状粒子的胶态的稳定分散体中。这样的粒子可以是完全(即热力学)稳定的，或可逐步降解的，从而控制与其一起配制的活性剂的释放特征。分散体的形成可以是自发的或作为机械力例如剪切或超声的结果。这些非层状粒子在活性剂递送中具有相当大的意义，并且已被提出用作许多这样的活性物的载体。 

在溶剂例如水中形成非层状相的分散粒子的方法描述于US5,531,925中。这样的粒子具有非层状液晶或L₃内相、和层状或L₃表面相并且还可包含活性成分。 

通过例如向液晶或L₃内相中添加表面相形成剂溶液、搅拌以形成粗分散体并打碎所得混合物的方法，可形成已知的液晶或L₃内相的粒子。 

为了评定液晶相的存在，可利用小角X射线衍射(SAX)、冷冻透射电子显微镜(cryo-TEM)或核磁共振(NMR)谱研究测试预期的液晶物质。可通过光散射，尤其是利用激光光散射仪器测试分散粒子的粒度和粒度分布。 

希望含有活性组分的分散体，尤其是静脉内施用给人体或动物体的那些是胶态的，就是说它们的粒度不应该超过10μm，尤其不超过5μm，特别是不超过1μm。如果分散体内的粒子超过这个尺寸，那么该分散体可能不是胶态稳定的，当静脉内施用所述制剂时，具有相当大的引起栓塞的风险。而且，希望粒度分布较窄，以最大程度地控制任何活性剂的释放。在欲通过除了静脉内的方法(例如口服、肌肉内、皮下、直肠或 通过吸入)施用粒子组合物时，所述粒子不必要是胶态的，但是提供良好表征的并且可重现的粒度分布仍然是有利的，以便控制所述粒子分解和/或活性剂释放的速度。