[发明专利]镓盐的药物制剂

说明书

本申请要求以下专利申请的权益：2004年12月29日提交的美国临时申请60/640,739和2005年5月3日提交的美国临时申请60/677,533。以上所有的专利申请并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及含有可药用镓盐(例如硝酸镓)、递送剂、和任选的一种或多种化疗剂和/或辅助化疗剂的药物制剂。

背景技术

递送药物的常规方式经常受到生物、化学和物理屏障的严重限制。一般地，这些屏障是由递送发生的环境、递送的靶点环境和/或靶点本身产生的。物理屏障的实例包括皮肤、脂双层和多种器官膜，这些屏障对于某些药物是相对不可渗透的，但是这些药物在到达靶点，例如循环系统之前必须穿过该屏障。化学屏障包括但不局限于在胃肠(GI)道中pH的变化和降解酶。

这些屏障在口服递送系统的设计中是特别重要的。很多药物的口服递送如果不是生物、化学和物理屏障防止、限制或降低药物的通过的话，那么则可以作为施用的选择途径。

美国专利No.4,529,593公开了一种通过给个体施用可药用镓化合物如硝酸镓来预防和治疗与人类个体骨钙加速性流失有关的障碍的方法。

美国专利No.4,704,277公开了一种通过给个体施用可药用镓化合物如硝酸镓来增加骨生长、减少羟基磷灰石溶解性，增加骨中羟基磷灰石结晶的大小和/或完整性、和/或增加骨的抗张强度的方法。

硝酸镓目前以Ganite^TM的商品名上市，它是一种静脉注射剂，用来治疗对适当的水合作用无反应的、有明显症状的与癌症相关的高钙血症。由于低的的口服生物利用度，硝酸镓目前还没有口服制剂。根据经FDA批准的Ganite^TM的标签，硝酸镓可通过抑制骨钙的重吸收，也可能通过降低增加了的骨周转率来发挥降钙作用。

此外，根据经FDA批准的Ganite^TM的标签，高钙血症是患恶性肿瘤的住院患者的普遍问题。它可能会影响到10-20％的癌症患者。不同类型的恶性肿瘤引起高钙血症的倾向性似乎不同。在非小细胞肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌和头颈癌的患者中观察到较高的高钙血症发生率。恶性肿瘤引起的高钙血症似乎起因于骨的净的重吸收和钙的尿排泄之间的失衡。有广泛性骨细胞溶解性骨转移的患者常常会发生高钙血症。这种类型的高钙血症在原发性乳腺癌中较普遍。据报道，这些患者中的一些人具有升高了的肾小管钙重吸收。据报道，乳腺癌细胞可产生几种潜在的骨重吸收因子，这些因子可刺激局部的破骨细胞活性。体液的高钙血症在肺、头颈部、肾和卵巢的实体瘤中较普遍。由肿瘤或宿主细胞产生的这些组织因子(如：PTH-rP)与细胞外液、肾和骨之间的改变了的钙流通量有关。大约30％的骨髓瘤患者可产生与广泛性骨细胞溶解性损伤和削弱的肾小球滤过相关的高钙血症。据报道骨髓瘤细胞可产生局部因子刺激临近的破骨细胞。高钙血症可导致一系列体征和症状，包括：厌食、呆滞、疲劳、恶心、呕吐、便秘、多尿、脱水、肾功能不足、弱的智力情况、昏迷、EKG异常和心跳停止。

一种类型的高钙血症，即“非甲状旁腺激素介导的高钙血症”，从理论上说是起因于破骨细胞活性的增加。同时，恶性障碍是这种类型高钙血症的一个普遍原因，它也可能由其他原因引起。可在肉芽瘤病、铍中毒、肺结核、麻风病、球孢子菌病、组织胞浆菌病的患者中发现伴有高水平骨化三醇的肉芽肿障碍。钙水平的医源性障碍可能会在施用许多药物(如：噻嗪类利尿药、碳酸钙、维生素D摄取过多、维生素A摄取过多、锂、牛奶碱性综合症和茶碱毒性)后增加。慢性肾衰竭、器官移植后和血液透析也可能引起高钙血症。

高钙血症也可能起因于原发性甲状旁腺功能亢进。血浆钙是在甲状旁腺激素(PTH)、1，25-二羟基维生素D(即骨化三醇)和降钙素三种主要要激素之间复杂的相互作用下维持在参考范围内。三种激素主要作用于骨、肾和小肠部位来维持适当的钙水平。在大多数原发性甲状旁腺功能亢进的病例中，钙的增加是由小肠钙吸收的增加引起的。这是由PTH诱导骨化三醇合成，后者又加强钙的吸收所介导的。血浆钙的增加导致肾脏钙滤过的增加。由于PTH介导的钙吸收是在末梢小管，因此钙的排泄比预期的少。通常，在PTH介导的高钙血症中，骨不发挥活性作用，因为大多数PTH介导的破骨细胞活性对骨的分解由血钙过高所导致的骨沉积抵消了。

治疗的一个目标是稳定和降低钙水平，增加尿钙排泄，抑制骨中破骨细胞的活性，以及在可能的情况下治疗潜在的病因。

需要开发出改进的镓盐的口服递送系统，其可提供足够的生物利用度以治疗高钙血症。

发明概述