[发明专利]新型脂氧化酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求要求于2005年2月25日提交的美国临时申请序号为60/656,644的申请的优先权，其在这里被全文引入作为参考。

背景技术

本发明涉及下述式I的某些新型色满和硫代色满衍生物、包含其的药物制剂、其作为治疗剂的应用及其合成方法。其作为治疗剂(可用作脂氧化酶抑制剂)的应用非限制性地包括预防或治疗涉及癌细胞的细胞凋亡的疾病；涉及低氧或缺氧的疾病；涉及炎症的疾病；气道的病症；涉及神经变性和神经炎的疾病；和涉及自身免疫系统的疾病。

例如在US专利5,059,609；US 4,950,684；US 5,015,661；US 4,780,469；US 5,591,772；US 5,925,673；US 5,250,547；US 5,393,775；US 4,814,346；US5,939,452，US 6,051,601；US 6,117,874；和US 6,133,286中已经公开了具有色满部分的化合物作为脂氧化酶抑制剂的应用。

花生四烯酸是存在于细胞膜中并且可以通过磷脂酶的作用从磷脂中释放的必需脂肪酸。被释放的花生四烯酸通过三种主要的酶途径被代谢，即脂氧化酶途径，生成诸如以下的物质：与炎性响应有关的前列腺素类物质、与血栓形成有关的血栓烷类物质或者诱发变态反应的白三烯类物质。

脂氧化酶是催化多不饱和脂肪酸以及其酯的氧化的非血红素的含铁酶。最初，根据其在5、12和15位上向花生四烯酸中插入分子氧的底物特异性对其进行分类，但是最近，使用系统分类来对其进行分类。这将哺乳动物酶主要分为四种亚型：5-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶、血小板12-脂氧化酶和表皮型脂氧化酶。脂氧化酶的12/15家族包括具有高度序列同源性的两种亚族：网状细胞15-脂氧化酶(存在于兔和人体内)和白细胞12-脂氧化酶(存在于小鼠、猪、大鼠和兔体内)。这种类型的脂氧化酶与网状细胞15-脂氧化酶和白细胞12-脂氧化酶的同源性比其与血小板12-脂氧化酶的同源性高。

据信在凝血酶诱导的血小板活化的强化(Setty等人，Blood，(1992)，2765-2773)；各种癌症(Kelavkar等人，Curr.Urol.Rep.，第3卷，第3期(2002)：第207-214页)和相关病理学(Tisdale等人，Science，第289卷，第5488期(2000)第2293-4页)的进程中可能涉及12/15-脂氧化酶或15-脂氧化酶级联的氧化代谢物。还已经表明用15-脂氧化酶抑制剂进行的治疗抑制了用高脂肪饮食饲养的兔子的动脉粥样化形成(Bocan等人，Atherosclerosis，第136卷(1998)第203-16页)。越来越多的证据表明，某些脂氧化酶通过诱导LDL氧化成其致动脉粥样化形式而使动脉粥样硬化发病并使其加速(Sparrow，C.P.等人，J.Lipid Res.，第29卷(1988)第745-753页，和Steinberg，D.，New Eng.J.Med.，第320卷(1989)第915-924页)。还已经报道了12-脂氧化酶在调控血管紧张素II诱导的血管和肾上腺作用中起一定的作用(Natarajan，R.等人，Endocrinology，第131卷(1992)，第1174-1180页)。最近的研究(Klein，R.等人，Science，第303卷，第5655期(2004)，329-332)也已经表明了15-脂氧化酶在骨密度调节中的作用。

5-脂氧化酶将花生四烯酸转化成5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)。其是产生5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)和重要的介质种类白三烯的代谢途径的第一步。白三烯在某些疾病病理学中的作用的证据已有文献描述，例如Cloud等人，J.Allergy Clin.(1987)第256页(哮喘)；Turnbull等人，Lancet II1977)，第526-9页(慢性支气管炎)；Cromwell等人，LancetII，(1981)，第164-5页(囊性纤维化)；Davidson等人，J.Pharm.Pharmacol.，第34卷，第61期(982)，第410页(类风湿性关节炎)；Rae等人，Lancet.，第2卷，第8308期(1982)，第1122-4页；Cook等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，235，(1985)，第470-474页(心血管病症)；Tsuji等人，Biochem. Pharmacol.，第55卷，第3期(1998)，第297-304页(皮炎，例如银屑病)。