[发明专利]含有薄荷醇或PEG/泊咯沙姆混合物的非诺贝特的改进制剂

说明书

本申请请求享受2005年3月30日提交的美国临时专利申请No.60/666,192的优先权，其内容在此全文引入作为参考。

背景技术

非诺贝特，(2-[-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙酯)是贝特类药物中的一种。可以作为胶囊和片剂。非诺贝特显然是前药。据报导活性基团是非诺贝酸(非诺贝酸)在体内酯酶作用下产生的代谢产物。但施用非诺贝特时，显然在血浆中发现不完整非诺贝特(Physician′sDesk Reference第58版.2004第522-525页(PDR))。

非诺贝特是非常难溶于水的药物。尽管其溶解度低，但据报导在“饱食状态”施用时充分吸收并且在“禁食状态”下减少吸收。人们不清楚非诺贝酸的生物利用度实际如何，因为大多数人认为在系统前或第一通过位点两者处代谢为葡萄糖醛酸化物。非诺贝特的绝对生物利用度无法测定，因为该化合物在适于静脉注射的介质内不溶。在健康志愿者中口服给药后，约60％的单剂量的放射性标记的非诺贝特出现在尿里，主要是非诺贝酸及其葡萄糖醛酸化物偶联物，和25％排泄到粪便内。(PDR)非诺贝特的吸收理解为随着食物一起给予时增加。对于非诺贝特片剂，吸收的程度在给予食物时增加约35％(PDR，Martindale第33版.第889页)。

人们付出许多努力来改进非诺贝特的制剂。美国专利4,895,726和5,880,148公开了将非诺贝特与表面活性剂共微粉化。美国专利6,074,670，6,277,405和其他文献公开了将微粉化非诺贝特包衣在任选含有表面活性剂的水溶性载体内。美国专利6,814,977公开了将非诺贝特溶解在脂肪二醇的中链甘油酯中，美国专利6,719,999公开了将非诺贝特溶于甘油、丙二醇或二甲基异山梨糖醇酐中并且美国专利5,827,536公开了将非诺贝特溶解在二亚乙二醇一乙基醚中。

某些专利公开了微粉化非诺贝特与特定聚合或表面活性剂添加剂的特定制剂，而其他文献描述了乳剂和混悬剂。美国专利申请公报20040087656公开了粒度小于2000nm的具有改进生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公报20030224059公开了活性药物组分的微粒，含有其的药物传送载体，及其制备方法。US20030224059的内容在此全文引入作为参考。

美国专利申请公报20040198646公开了含有存在于薄荷醇内的药物溶液的组合物，尤其是难溶于水的药物，和制备这些组合物的方法。US20040198646在此全文引入作为参考。

药物的微粉化和表面活性剂的加入适当提高了非诺贝特的生物利用度，由此使药物的给药量由每剂100mg减少到每剂67mg并且随后减少到每剂54mg，它们在饱食状态下具有相同的生物利用度。该药物的纳米颗粒制剂进一步允许剂量减少到每剂48mg，并且据报导″禁食状态″的生物利用度类似于饱食状态。但仍然存在更多改进的空间，因为人们推断非诺贝特的真实生物利用度仍然较低。本发明人惊奇地发现，非诺贝特溶解在薄荷醇中且含有表面活性剂的组合物比任何现已公开的组合物具有更高的生物利用度。本发明人还惊奇地发现含有或不含有薄荷醇的制剂具有增高的非诺贝特的溶解度和药物释放。

发明概述

本发明涉及一种治疗高水平甘油三酯类化合物的组合物，其含有治疗有效量的与薄荷醇紧密缔合的非诺贝特或另一贝特药物。紧密缔合可以是非诺贝特或其他贝特药物在薄荷醇中的溶液形式，但应包括其中至少部分药物与该溶液分开的组合物，这是因为出现引起药物沉淀的过程，例如饱和作用，如溶剂体积减少或冷却。所述的组合物可以任选地通过例如US 2003-0224059和USO 198646-2004教导的方法吸附到固体载体内，或吸附在固体载体上。

本发明涉及一种用于治疗高水平的甘油三酯类化合物的组合物，其含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特或另一贝特药物并且进一步含有至少一种表面活性剂。所述的组合物可以任选地悬浮在固体载体上。

本发明涉及一种含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特或另一贝特药物并且进一步含有至少一种表面活性剂的组合物。所述的组合物可以具有一种溶解性质其中，当在50ml 0.1N HCl中37℃和150rpm下试验时，至少约10％、30％或80％的非诺贝特或另一贝特药物在15分钟内溶解。所述的组合物还可以具有一种溶解性质其中，当在500ml含0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37℃和50rpm下试验时，至少约70％的非诺贝特或另一贝特药物在5分钟内溶解。