[发明专利]在其中包封有抗结核药物的聚DL－丙交酯－共－乙交酯纳米微粒的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种聚DL-丙交酯-共-乙交酯纳米微粒(PLG-NP)制品，该纳米微粒中包封有一种或多种活性物质(ATD)，并且使得所述包封的物质相对于彼此是稳定的。尤其，本发明涉及一种制品，该制品含有稳定的第一包封活性物质和相对于所述第一物质而言不稳定的第二包封活性物质。提到活性物质旨在包括治疗性和/或生物活性物质。因此，例如，该纳米微粒可用于包封抗结核药物(ATD)。

发明背景

需要为期6-9个月每天施用多种ATD是造成患者不依从性以及与药物相关的肝毒性的原因，而所述不依从性和肝毒性导致治疗的失败。不完全/不规则治疗的另一个结果是抗药性的出现。

基于纳米技术的药物递送系统使用生物可降解的聚合物，在过去十年中被广泛研究。可用于制备纳米微粒的若干方法例如双乳剂溶剂蒸发法、油中溶剂扩散法、微乳液法、气体抗溶剂沉淀法、阴离子多糖胶凝法等等中，没有一种在颗粒大小、药物包封效率和药物释放动力学方面是完美的。进一步地，在单一制剂中包封多种药物还未见报道。

最常用的双乳剂溶剂蒸发法包括2个主要步骤-在初级乳剂中形成小滴以及随后从次级乳剂小滴中去除溶剂，然后进行聚合物沉淀。颗粒稳定性以及药物释放动力学通过使用乳化剂/稳定剂例如聚乙烯醇(PVA)而得到控制。

公知INH、PZA和RIF是用于治疗结核病的活性物质或药物。因此，专利申请号765/Del/2003提出了一种将上述药物中的两种或多种同时或共同包封的方法，但所述药物相对于彼此是稳定的。

除了上述三种药物或活性物质之外，还已知EMB是也用于治疗结核病的药物。然而，EMB在INH、PZA或RIF存在时不稳定，尤其是在INH存在时。从而，发现EMB不能与INH同时共同包封，因为任何这样的共同包封将导致EMB的降解。例如，专利申请号765/Del/95具有共同包封就稳定性而言彼此相容的活性物质或药物的有用应用。对EMB的包封迄今仍是未知的。

发明目的

本发明的一个目的是提出一种含有包封的活性物质的制品及其制备方法，所述活性物质相对于彼此不稳定。

本发明的另一个目的是提出一种其中包封有ATD并且消除了现有技术相关不足的制品及其制备方法，其中ATD包含利福平(RIF)+异烟肼(INH)+吡嗪酰胺(PZA)+乙胺丁醇(EMB)或利福平(RIF)+异烟肼(INH)的组合。

本发明的另一个目的是提出一种其中包封有ATD的制品及其制备方法，其提供延长和持续的药物释放。

本发明还有另一个目的是提出一种其中包封有ATD的制品及其制备方法，其能够被调节以包封最多药物。

本发明的另一个目的是提出一种其中包封有ATD的制品及其制备方法，其能够使药物均匀地分布于结核菌存在的不同器官。

本发明还有另一个目的是提出一种其中包封有ATD的制品及其制备方法，其可以被冻干并且重配以用作口服制剂。

而本发明的另一个目的是提出一种其中包封有ATD的制品及其制备方法，其不呈现肝毒性。

发明简述

根据本发明，提供了一种其中包封有抗结核药物的聚DL-丙交酯-共-乙交酯纳米微粒的制备方法，其包括：

(i)在DW/NS/PBS中制备稳定的水溶性药物的水溶液，

(ii)在DW/NS/PBS中制备不稳定药物，

(iii)在有机溶剂中制备聚合物和疏水药物溶液，

(iv)将步骤(i)和(ii)的溶液分别与步骤(iii)的溶液混合并且在低温条件下超声处理，

(v)将上述乳剂加入PVA水溶液并且在低温条件下再次超声处理，

(vi)搅拌该乳剂并对其进行离心，

(vii)洗涤所述微粒，对其进行重配并冻干。