[发明专利]pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及释放系统，其允许响应pH变化而脉冲释放物质，如药物。更具体地说，它涉及经口服途径给药至胃肠(GI)道，特别涉及位点特异性的肠道药物递送。提供一种pH控制的释放系统，该系统可迅速释放药物以响应肠液的pH。药物释放系统具有在很短的时间内整体完全消耗的能力，允许在理想位点/部分中所包含的全部药物基本上全部释放。这一点可以通过将药物包覆在pH敏感性包衣材料的层中来实现，其中可膨胀剂被包埋在所述包衣中。包衣结构为：可膨胀剂以低于渗滤阈值的浓度被包埋在pH敏感性包衣聚合物的连续基质中。当肠溶衣材料外层在pH变化后开始侵蚀时，胃肠液可以到达可膨胀剂，该可膨胀剂充分溶胀以加速包衣的进一步完全崩解，并随后引起药物在靶点瞬间释放。

尽管通过pH控制的药物释放系统来举例说明本发明，但是本领域技术人员将会认识到本发明的范围并不限于药物或药剂领域。相反，本发明发现用于任何为了响应pH变化而迅速释放物质的情况下都是理想的。这样领域的实例是作物保护或用于洗涤的洗涤剂。

将药物特定性地递送至胃肠道中选定的位点/部分上用于治疗多种疾病和症状是理想的。尤其理想的是能够递送药物使得将它们靶向至胃肠道的特定区域。靶向药物至沿着胃肠道的特定区域提供了局部治疗胃肠疾病的能力，因而降低了药物的副作用或减少了药物直接释放的不便以及疼痛。这种特定的释放也潜在地提高了药物的效率并且降低了最低有效量。此外，当进入系统循环的药物吸收仅限于胃肠道的一部分时，靶向释放至胃肠道的某些区可能是有利的。在这些情况下，当药物在胃肠吸收窗内以脉冲和完全的方式被释放时，可能会增加吸收，因为它会在特别需要的位点提高吸收的动力。

在胃肠道中pH发生显着的变化，在胃中大约为1、在近端小肠中为6.6以及在远端小肠峰值约为7.5(Evavs等人，1988年，Gut，29：1035)。

在胃和小肠之间的pH差别过去曾被利用以通过pH敏感性聚合物包衣的方式将药物口服递送到肠道。药物递送至超出胃的位点对于被胃的酸性条件或酶破坏的药物或者对于在胃中局部活动引起的不良反应事件的药物是特别理想的。胃中低pH和胃酶的存在已导致口服药物剂型的发展，在该剂型中给药物提供了肠溶衣。

肠溶衣材料显示出抵抗酸性胃液，但其很容易在肠液中溶解或渗透。肠溶性聚合物材料主要是含有酸性官能团的弱酸，其能在较高的pH下电离。在胃的低pH下，肠聚合物质子化，并因此是不溶性的。随着肠道中pH的增大，这些官能团电离，并且聚合物变得易溶于肠液。因此，肠溶性聚合物膜包衣允许被包覆的固体，如含有药物的胶囊，完整地通过胃到小肠，然后以pH控制的方式将药物释放。药物可以被系统循环吸收或在胃肠道局部吸收，在那里药物可以发挥其药理作用。

目前用于包覆口服药物剂型的肠溶性聚合物包括纤维素、乙烯基衍生物和丙烯酸衍生物。最常见的肠溶衣是甲基丙烯酸共聚物(Eeudragits)、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、琥珀酸醋酸纤维素酯、苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel，W.A.，Angewante Biopharmazie，Stuttgart(1973)，第396-402页；Agyilirah，G.A.，等人，“肠溶衣用途的聚合物”，用于控制的药物递送的聚合物，Tarcha，P.J.版，CRC出版社，(1991)Boca Raton，第39-66页)。

存在几种策略可以实现位点特异性递送至胃肠道中的某些部分。响应时间释放系统的特点是系统与水接触(系统吸收)后的某一段时间之间药物被释放。但是，这些系统的可靠性在相当程度上被在从口到盲肠的过渡时间(OCTT)所发生的显著的变化所限制。当此过渡比预期的快或慢时，药物可能会在错误的位点或在药物吸收窗的外部被释放。第二个策略利用了在胃肠道中不同位点的环境条件中所产生的差异，从而防止了因在OCTT中的不同而引起的问题。存在两种不同的次级战略；响应细菌酶的系统可用于靶向结肠，而响应pH变化的系统可被用于靶向胃肠道的不同位点。细菌-酶依赖性的系统在它们的性能上有两个主要限制。首先，所有菌群可能在不同个体之间有差异，如果所需的细菌并不存在于患者内，则药物也许不会被全部释放。此外，从这些系统释放一般很慢并且很难获得脉冲释放。控制pH药物释放系统的优点是它是位点特异性的。正如细菌-酶依赖性控制制剂那样。它在很大程度上不依赖于可能在不同个体之间不同的从口到盲肠的过渡时间(OCTT)。此外，它不依赖于存在的细菌。最后，允许位点特异性释放的pH敏感性聚合物易于从商业上获得。