[发明专利]含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方

说明书

发明领域：

本发明公开含有至少一种氨基糖苷类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种缓冲组分或同时加至少一种离子螯合剂和至少一种缓冲组分组成的抗生素复方，该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂，并可与至少一种β-内酰胺类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物，或与由至少一种β-内酰胺类抗生素和至少一种β-内酰胺酶抑制剂的复配制剂在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物。

技术背景：

氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环醇形成的苷。由于含有氨基和其它碱性基团，因此化合物显碱性。氨基糖苷类的抗菌机制在于氨基糖苷类抗生素进入细菌体后，与30S亚基的蛋白结合，引起tRNA在翻译mRNA的密码时出错而合成无功能的蛋白质，抑制了细胞生长。自从1940年从链丝菌中发现第一个氨基糖苷类抗生素--链霉素以来，由于此类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强，临床上使用较多，至今已有20多个品种上市。

另一类临床广泛应用的抗生素为β-内酰胺类抗生素，与氨基糖苷类的抗菌机制完全不同，β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌内D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(粘肽转肽酶Peptidoglycan transpeptidase)的活性达到抑制细菌细胞壁的合成。因为粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡糖胺(Glc-NAc)和N-乙酰壁氨酸(Mur-NAc)交替组成线状聚糖链短肽，这些高聚物需要在粘肽转肽酶的催化下进行转肽交联反应，使线状高聚物转化成交联结构，从而完成细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素不可逆地抑制了该粘肽转肽酶而使细菌无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，导致细菌死亡。目前，β-内酰胺类抗生素是临床使用最为广泛的一类药物。

细菌随后进化成能生成一种β-内酰胺酶，水解β-内酰胺类抗生素中β-内酰胺环的酰胺键，而把β-内酰胺类抗生素转化成没有抗菌活性的代谢物。1976年人类发现从棒状链霉菌的发酵液中分出的克拉维酸具有独特的抑制β-内酰胺酶的活性，随后其他的β-内酰胺酶抑制剂，尤其是其中的舒巴坦及其脂类前药、舒巴西林和它唑巴坦在临床上得到了广泛应用。

因此，一般认为β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素合用有较好的抗菌协同作用。但由于β-内酰胺类抗生素是酸性化合物，而氨基糖苷类抗生素为碱性物质，因而，这两类抗生素在同一容器中合用时，会因为二者成盐形成沉淀，或氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应而大大降低二者的效价，所以，一般来说在临床上禁止把这两类抗生素溶液制剂在同一容器内合用。

进一步研究发现，β-内酰胺类抗生素溶液制剂与氨基糖苷类抗生素复配后更易产生颗粒，且放置的时间越长，颗粒生成得越多。静脉注射用的溶液中的颗粒对病人是有害的。研究证明，输注静脉炎与输注液中的颗粒含量密切相关(Remmington’s PharmaceuticalScience，18 Edition，Mark Publishing，1990，page 1567)。如何抑制颗粒产生成为临床上把β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素在同一容器内合用的另一需要解决的问题。

因此，如果能研发出一种能把氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素稳定在一溶液中，同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂，不仅在临床使用上更方便，而且能更好地利用氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素合用时的协同杀菌作用，因而必将具有巨大的社会意义和经济价值。