[发明专利]伊班膦酸钠晶体的制备方法及其一水合晶体物

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的晶体制备方法，以及由该方法制备得到的新晶态产物。

背景技术

伊班膦酸钠的化学式为C₉H₂₂NO₇P₂Na·H₂O，结构如式(1)所示，化学名称为：(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨)亚丙基)二磷酸单钠盐。

伊班膦酸钠是一种带有3位上脂肪烃取代的胺基侧链的第三代含氮二磷酸盐，为白色粉末状。

伊班膦酸钠是Hoffmann-La Roche公司开发的一种用于治疗骨质代谢紊乱，如恶性肿瘤引起的高钙血症、骨质溶解、佩吉特样疾病、骨质疏松和转移性骨疾病的药用化合物，可以制成静脉注射或口服药物制剂供使用。

在US 4,972,814中公开了伊班膦酸钠等二磷酸衍生物及其制备方法，以及包含它们的药物成分，其中包括有一种使伊班膦酸在水中与氢氧化钠成盐，再加入丙酮成混合溶剂，从而得到伊班膦酸钠一水合物的固体形态产物。

WO 2006024024中公开了伊班膦酸钠的无定型固体粉末和形成的包括有伊班膦酸钠的1水合到6水合物在内的多种溶剂合物的晶型以及它们的制备方法。在其所报道的伊班膦酸钠的各种醇合物及无定型固体粉末中，除5种醇合物晶体外，其它晶态物的TGA所显示热失重范围都在6.0％～31.4％范围内。由于其组成不固定，其中大多数晶态作为药物组合物显然不太合适，因此不利于大规模工业制造。

发明内容

针对上述情况，本发明首先将提供一种伊班膦酸钠晶体的制备方法，并在此基础上提供以该制备方法制备得到的相应新的伊班膦酸钠一水合晶体物。该晶体物具有良好的稳定性和适宜的堆密度，易于大规模工业制造和作为药物组合物使用。

本发明伊班膦酸钠晶体的制备方法，其特征是将如式(1)所示结构的伊班膦酸钠化合物溶解于2～30倍的水中，优选用5～15倍的水溶解，然后将氮烷基酰胺类、烷基亚砜类、乙二醇醚类、脂环族醚类有机溶剂中的至少一种加入到该化合物水溶液中，于室温下搅拌下充分析出结晶体后，于-5～15℃冷却，过滤，30℃～75℃真空干燥。

上述所说的用于使伊班膦酸钠一水合化合物晶体析出的有机溶剂，一般可以选择如二甲甲酰胺、二甲乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧噁烷中的至少一种。

以本发明上述方法，可以制备得到不同于上述WO 2006024024所公开的晶态特征和热分析特征的多种伊班膦酸钠一水合物新晶态产物。以Cu为辐射源，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的各伊班膦酸钠一水合物新晶态物的X-射线粉末衍射特征峰为：

伊班膦酸钠一水合物晶体(I)：约5.30(16.67)、5.54(15.94)、5.97(14.80)、30.71(2.91)；

伊班膦酸钠一水合物晶体(II)：约5.38(16.41)、5.68(15.55)、5.96(14.80)、16.78(5.28)、17.05(5.19)。

伊班膦酸钠一水合物晶体(III)：约5.52(15.99)、6.04(14.63)、25.66(3.47)、30.86(2.89)；

伊班膦酸钠一水合物晶体(IV)：6.02(14.67)、17.09(5.18)、25.52(3.49)、30.75(2.91)。

与上述文献所报道的多种晶态物比较，本发明制备得到的上述伊班膦酸钠一水合物新晶态物具有稳定的组成和适宜的堆密度。试验检测，本发明的伊班膦酸钠一水合新晶态物的TGA热分析显示的失水峰为4.4％～5.5％，总失重为7％～9.5％，便于生产、运输和贮藏，且制造方法简便易行，具有大规模工业制造和配制成药物制剂所需的性能。

以下结合附图及具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(I)的X射线粉末衍射图谱。

图2是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(II)的X射线粉末衍射图谱。

图3是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(III)的X射线粉末衍射图谱。

图4是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(IV)的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式