[发明专利]包含雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物、其剂型和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及包治疗有效剂量的含雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物、以及常规的药学辅料的药物组合物，以及该药物组合物的应用和剂型。本发明的药物组合物具有高效、低毒的特定，和良好的治疗肿瘤等增生疾病的应用前景。

背景技术

雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook f)又称黄藤，属卫矛科雷公藤属植物，中国有四种，其中有三种入药，分别是主产于长江中下游地区的雷公藤，主产于长江流域及西南的昆明山海棠及主产于东北和日本的东北雷公藤。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等活性。

雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇(triptolide)。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但是雷公藤内酯醇(triptolide)的毒副作用，限制了其在临床中应用。

本发明的发明人在其已授权的中国专利ZL03102976.0中提供了一系列合成的雷公藤内酯醇衍生物。进一步通过各种制剂手段将这些衍生物制成各种剂型，并且在随后的药理毒理实验研究中发现这些衍生物具有抗肿瘤作用，其中LLDT-8的作用尤其明显，具有高效、低毒的特点，具有很好的用于治疗肿瘤等增生性疾病的开发前景，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供包括上述雷公藤内酯醇衍生物的药物组合物。

本发明的再一目的是提供上述药物组合物的剂型。

本发明的再一目的是提供上述药物组合物的用途。

根据本发明，提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的以下通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物、其光学异构体及其药学上可接受的盐和水合物，以及常规的药学辅料，

其中，

C₅和C₆以碳碳双键或碳碳单键相连；

当C₅和C₆以碳碳单键相连时，X和Y分别表示连接在C₅和C₆位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO₂OR所示基团或式-OPO(OH)₂所示基团，R表示-(CH₂)_nCO₂Na、-(CH₂)_nCO₂K或-(CH₂)_nCH₃，n＝1～6；

当C₅和C₆以碳碳双键相连时，此时C₅除与C₄、C₆以及C₁₀连接外无其他取代基团，X不代表任何取代基团，C₆位上取代基Y则为氢原子；

通式I中，Z表示连接在C₁₄位上的氢、氧、羟基、卤素、低级烷氧基、低级烷胺基、巯基、低级烷巯基、式-OCOR所示基团、式-OSO₂OR所示基团或式-OPO(OH)₂所示基团，R表示-(CH₂)_nCO₂Na、-(CH₂)_nCO₂K或-(CH₂)_nCH₃，n＝1～6；

式I中，连接X、Y及Z的键可代表或

X和Y不可同时为氢原子。

根据本发明的药物组合物，其中活性组分雷公藤内酯醇衍生物具有以下通式II所示结构，

其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝β-OH(R)构型；或者具有以下通式III所示结构，

其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O；或者具有以下通式IV所示结构，

其中，X为α(R)构型，Y为α或β(R或S)构型，Z＝O；或者具有以下通式V所示结构，