[发明专利]一类新颖的2’－α－羟烷基紫杉烷类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类半合成的紫杉醇化合物，更具体涉及一类2’-α-羟烷基紫杉烷类化合物。

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，已经成为严重危害人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织统计，全球每年新增癌症病例6百万。在中国，癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物树皮中分离提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。紫杉醇通过与细胞微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，最终导致形成微管束的功能丧失，从而阻断细胞的有丝分裂，达到抗癌的作用。近期的研究表明，紫杉醇除了能够抑制癌变细胞的有丝分裂以外，还具有强大的促进癌变细胞调亡的能力。多西紫杉醇(Docetaxel，商品名Taxotere)是在对紫杉醇进行结构修饰和改造过程中通过半合成方法合成所得。多西紫杉醇抗癌作用机理与紫杉醇相同，但相对于紫杉醇来说，它具有更好的生物利用度，且毒副作用较小，抗癌活性优于紫杉醇，同时由于其水溶性增加，使得多西紫杉醇更易制成制剂。

紫杉醇：R₁＝CH₃CO；R₂＝C₆H₅

多西紫杉醇：R₁＝H；R₂＝(CH₃)₃CO

自从1992年12月美国FDA批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌以来，紫杉醇的应用范围逐渐扩展，已经成为临床上广泛使用的首选抗癌药物。它在给癌症患者带来希望的同时，也为制药公司带来了巨大的经济效益，2000年，紫杉醇制剂的销售额达到15.92亿美元。

由于紫杉醇仅见于红豆杉植株树皮中，该树种数量稀少，生长缓慢，实际生产1公斤紫杉醇需要大约30吨红豆杉树皮，单纯的提取分离远远不能满足市场需要。1988年，Denis等人首先利用10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)通过半合成的方法得到紫杉醇(J.-N.Denis，A.E.Greene，D.Guenard，L.M.Gueritte-Voegelein，P.Potier，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917-5919)。1993年，Holton首次使用β-内酰胺与10-DAB偶联的方法，高效半合成得到紫杉醇(US-05254703，1993)。

10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)

二十世纪八十年代以来，人们一直在致力于紫杉醇的结构和活性关系研究，希望通过这些研究对紫杉醇进行结构修饰和改造，以期发现高效低毒的新一代紫杉醇类抗癌药物。

针对紫杉醇苯异丝氨酸侧链2’位的结构改造相对较少，Denis等人合成得到2’-甲基多西紫杉醇(J.-N.Denis，A.Fkyerat，Y.Gimbert，C.Coutterez，P.Mantellier，S.Jost and A.E.Greene，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1995，1811)，活性测试显示其细胞毒性(KB-VI)以及微管解聚活性均强于多西紫杉醇。这可能是因为2’-甲基的引入，降低了C-2’-C-3’的旋转自由度。

2′-甲基多西紫杉醇

本发明的发明人通过将10-DAB与适合取代的β-内酰胺偶联，合成得到一类新颖的2’-α-羟烷基紫杉烷类化合物。

发明内容

本发明的一个目的是针对紫杉醇以及多西紫杉醇的苯异丝氨酸侧链2’位进行结构改造，设计并合成一类新颖的2’-α-羟烷基紫杉烷类化合物，并对其结构与活性关系进行深入的研究。

本发明的另一目的是提供制备该2’-α-羟烷基紫杉烷类化合物的方法。

本发明的再一目的是提供该化合物在治疗癌症的药物组合物中的应用。

本发明所述化合物具有如下通式1所示的结构：

通式1

其中：

R₁代表-C(O)C₆H₅、-C(O)OC(CH₃)₃；

R₂代表-H；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；甲氧基、乙氧基或羟基取代的C1-C6烷基；甲氧基、乙氧基或羟基取代的C3-C6环烷基；苯基；或苄基；

R₃代表-H或-C(O)CH₃；