[发明专利]一类雄甾化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类化合物及其这类化合物的制备方法和这类化合物在制备药物中的用途，具体的说是一类雄甾化合物以及这类雄甾化合物的制备方法和这类雄甾化合物在制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮中的应用。

背景技术

雄甾化合物是一类甾族化合物，其甾族化合物包括含有环戊烷并[a]氢化菲骨架，或由它衍生的环结构：雄甾化合物属于含有碳、氢、卤素或氧的正系甾族化合物，在位置17β未被碳原子取代。

雄甾化合物中的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)是一种制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体，依普利酮已被美国FDA批准用于治疗高血压和心衰的药物。

所述的4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的结构式如下：

文献报道(Tetrahedron Letters，1996，37(34)：6141和Steriods，2003，68：139)制备4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮的方法为：以氢化可的松(IV)为原料，与NaBH₄和NaIO₄反应得到11β-羟基-4-烯-3，17-二酮，后者与对甲苯磺酸在苯溶液中加热回流制得4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮。该方法中的氢化可的松(IV)市场成本较高，且反应中使用了大量的苯。

发明内容

本发明一个目的是提供一种式(I)化合物，该式(I)化合物为一类雄甾化合物可用来制备一种制备选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，具有收率高和成本低的特点.

本发明的另一个目的是提供一种式(I)化合物的制备方法。

本发明的还一个目的是提供一种式(I)化合物的一种用途。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。

本发明提供的一种以下面通式(I)

表示的化合物，其中式(I)中R可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。式(I)化合物为一类雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐。

上述式(I)化合物的制备方法是用式(II)化合物11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮经磺酰化反应制备而成；其反应式如下。

本发明提供的式(I)化合物可以在制备一种选择性醛固酮拮抗剂依普利酮重要的医药中间体4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)中得到应用。具体应用时是将其式(I)化合物经消除反应得到4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)，其反应式如下：

本发明的(I)化合物在制备4，9(11)-二烯-3，17-雄甾二酮(III)时，收率在92％以上，且具有成本低的优点。由于反应过程中无需使用大量的苯，保护了环境，因此本发明适合大规模生产。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。

下面通式(I)

表示的化合物为一类雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐，其中式I中R可以是低级烷基磺酰基、芳香磺酰基或对应的卤素磺酰基。其中低级烷基磺酰基为碳原子数为1-4低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等。芳香磺酰基为对甲苯磺酰基、苯磺酰基，优选为甲苯磺酰基。对应的卤素磺酰基优选为卤代苯磺酰基。

上述式(I)化合物的制备方法是用式(II)化合物11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮经磺酰化反应制备而成；其反应式如下。

上述制备方法是将11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)溶解在干燥的有机溶剂中，加入脱酸剂，在低温下加入磺酰化试剂，反应5～40小时，随后将反应液倾入大量的水中析出固体，即为式(I)化合物，即雄甾化合物，又名11α-羟基磺酸盐；其中反应温度为-20～50℃，反应液的pH＝8.0-11.0；11α-羟基-4-烯-3，17-雄甾二酮(II)∶磺酰化试剂之摩尔比为1∶1.0～1∶4.0。

在上述制备方法中，所选用的磺酰化试剂为低级烷基磺酰氯、芳香磺酰氯或对应的卤素磺酰物，优选为对甲苯磺酰氯。所选用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶或其它们的混合溶剂。优选为干燥的吡啶。

所选用的脱酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等。