[发明专利]光学活性α－氨基庚二酸酯或单酯的实用合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及光学活性α-氨基庚二酸酯或单酯的实用合成方法。

背景技术：

最近，由于天然的天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化学研究者的注意。L-2，6-二氨基庚二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要的生物活性。而L-2-氨基庚二酸酯可用于L-2，6-二氨基庚二酸的合成。

目前L-2-氨基庚二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等几种方法。

其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig反应收率一般只有60％左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得产物的ee％在70-96％之间，大部分在90％以下，满足不了工业化需求。

上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。

发明内容：

本发明需要解决的技术问题是：开发一种实用的光学活性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业化生产等缺点。

本发明的技术方案：本发明中手性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯的合成工艺是以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料经还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯(即a-氨基庚二酸酯或a-氨基庚二酸单酯)。反应式如下：

R²＝Bn时，

R³＝H

R²为烷基时，R³＝R²

上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R¹，R²基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基或为苯基、苄基等芳基；式1为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式2为半缩醛，式3为相应的烯烃，式4为L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯(即α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸单酯)。

其中，第一步反应为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯还原成半缩醛，还原剂选择二异丙基铝氢(DIBAL-H)或三乙基硼氢化锂(LiB Et₃H)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为-78℃，反应时间为0.5-2h；第二步反应为半缩醛用膦叶立德经Witrig反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈，反应温度为回流温度75-90℃，反应时间为60-65h；第三步反应为氢化烯烃到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/碳或钯/碳(Pd(OH)₂/C或Pd/C)，溶剂为甲醇或乙醇(MeOH或EtOH)，反应时间为9-12h。

本发明的有益效果：本发明解决了文献中既有合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了一种以光学纯的L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸单酯的合成方法。

具体实施方式：

实施例1

1.5-羟基-N-Boc-辅氨酸乙酯的合成