[发明专利]一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及芳香腈类化合物医药中间体的制备方法，特别涉及一种一锅法制备4-甲氧基苯腈(III)的方法。

背景技术：

4-甲氧基苯腈和其他芳香腈类化合物一样，是合成其他很多医药中间体的重要组成片断。

合成4-甲氧基苯腈的方法迄今为止有很多种。早在1869年，Henry等(Chem.Ber.，1869：2，666)就通过4-甲氧基苯甲酰胺与五氯化磷高温反应，得到了4-甲氧基苯腈，其后，又有Mailhe等(Bull.Soc.Chim.Fr.；<4>23；1918；239)通过4-甲氧基苯甲醛的高温下与氨水作用，制备出4-甲氧基苯腈，但这些反应收率低，反应条件苛刻，难以实现工业化的大规模生产。

近年来，研究的方向主要集中在：(I)4-甲氧基卤代苯与氰类化合物作用合成4-甲氧基苯腈；(II)4-甲氧基苯甲酰胺与脱水剂作用合成4-甲氧基苯腈；(III)由4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈。

方法I，Arvela，Riina K.等研究了由4-甲氧基卤代苯与氰化镍(J.Org.Chem.；EN；68；23；2003；9122-9125)或氰化钠(Org.Biomol.Chem.；EN；1；7；2003；1119-1121)作用合成4-甲氧基苯腈，此法存在反应温度较高(≥150℃)，氰化物毒害危险性大等缺点。方法II，Kusurkar等(Indian J.Chem.Sect.B，2003，42(12)：3148～3151)研究了4-甲氧基苯甲酰胺在三氯氧磷/DMF体系的作用下生成4-甲氧基苯腈的方法，此方法简单，收率较高，但是起始原料较贵，并且反应过程有三氯氧磷的参与，后处理过程较繁琐，危险性较大。以上这些技术方法反应不是起始原料价格较贵，就是反应条件不易控制，如高温，无水等，后处理过程复杂，工序繁琐。

同时，由价格低廉的4-甲氧基苯甲醛合成4-甲氧基苯腈，是科研工作者最近几年关注的对象。Talukdar，Sanjay等(Tetrahedron Lett.；EN；42；6；2001；1103-1106)研究了采用碘催化，在含有氨水的四氢呋喃中合成4-甲氧基苯腈的方法，此方法虽然具有反应迅速，反应条件温和，收率较高的优点，但是反应要用到碘，大量含碘废液容易对环境造成污染，工业上较难推广。另据Dewan，Sharwan K.等(Synth.Commun.；EN；34；11；2004；2025-2030)的最新研究表明，4-甲氧基苯甲醛、氟硫化钾和硅胶在微波的作用下生成4-甲氧基苯腈，反应迅速，收率高，但其采用的微波反应条件未达到大规模工业化生产的需求。

本发明发现了以上这些技术的缺点，经过大量的研究工作，改进了4-甲氧基苯腈的合成工艺路线，提出了一种由廉价的4-甲氧基苯甲醛一步法合成4-甲氧基苯腈的纯度高、收率高且工艺简便的方法。

发明内容：

本发明目的在于提供一种简便，高效和低成本的4-甲氧基苯腈(III)的一步法合成方法，解决现有技术存在的起始原料价格昂贵、转化率和收率较低的技术问题。

本发明提供了一种一步法合成4-甲氧基苯腈的方法。此方法将4-甲氧基苯甲醛(I)在有机溶剂中，在肟化剂的存在下发生肟化反应制得中间体4-甲氧基苯甲醛肟(II)，再在脱水剂的作用下脱水生成4-甲氧基苯腈(III)，其收率达80％以上。其合成路线如下：

本发明工艺的肟化步骤中，肟化试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺等羟胺类化合物，优选价格较便宜，经济合理的盐酸羟胺。在肟化反应过程中用有机碱或无机碱调节溶液pH值，有机碱为三乙胺、吡啶、三乙烯二胺等中的一种，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种，优选三乙胺。反应中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/肟化剂/碱的摩尔比为1∶1～4∶1～5，反应即可顺利进行，优选1∶1～2∶1～3。所用有机溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，优选二氯甲烷。反应中所用4-甲氧基苯甲醛(I)/溶剂的重量比为1∶7～30，反应即可顺利进行，优选1∶10～15。反应温度控制在0～40℃，优选15～35℃。反应时间控制在1～20h之间，优选4～10h。经实验证明，延长反应时间并没有使整个过程的收率得到提高。