[发明专利]小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属药学领域，涉及小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，及其制备方法、药用组合物与应用。

背景技术

小檗碱类(berberines)生物碱包括小檗碱(黄连素，berberine)、巴马亭(黄藤素，palmatine)、药根碱(jatrorrhizine)和黄连碱(coptisine)等。小檗碱类生物碱长期以来作为抗菌药用于临床，主要用于治疗胃肠炎和菌痢等疾病。近年来，该类生物碱的新药理作用逐渐被发现，重新受到研究人员的关注。研究最广泛深入的为其代表性生物碱-小檗碱。关于小檗碱的药理研究在国内外杂志上多有报道，其中包括我国学者在Nature Medicine上报道的降脂作用及其机理。在临床上亦显现出相应的新用途，如抗心律失常、抗血小板聚集，治疗高脂血症、糖尿病、高血压、心力衰竭等疾病。对其他小檗碱类生物碱如巴马亭和药根碱等，亦有报道与小檗碱类似的新药理作用，如抗心率失常等临床新用途。小檗碱类生物碱的新适应症要求其在体循环有足够的浓度，才能达到良好的全身治疗效果。

小檗碱类生物碱的给药途径主要有口服和肌注，后者病人的顺应性差且可能产生较严重的副作用。如小檗碱口服的毒副作用小，但注射的副作用大。1982年，我国卫生部淘汰了各种规格的小檗碱注射液，仅有复方小檗碱注射液因其小檗碱的含量低，尚可用于肌注。目前生产的小檗碱注射液多为兽用。由上可知，目前，口服为小檗碱安全、方便的给药途径。

然而，小檗碱类生物碱一般为季铵碱，常用其盐酸盐和硫酸盐。游离碱及常用盐的脂溶性均较差，不易吸收。近年研究表明，小檗碱为多药耐药性P-糖蛋白的底物，因此该类生物碱进入肠上皮细胞后，可能受到P-糖蛋白的外排。这些因素均使得该类生物碱口服后难以透过肠壁吸收屏障，药动学的研究报道亦证明了这一点。余琛等给健康人口服小檗碱，累计尿中原形药的排泄量仅为给药剂量的0.013％。虽然亦有文献报道人口服小檗碱可以达到治疗心率失常的有效浓度，但所测得的血药浓度相对于较高的剂量而言是相当低的。对于该类其他生物碱，仅有少数文章报道了生物样品中的测定方法或动物静注给药后的药动学，口服给药后的药动学报道甚少。本发明人曾对单独给药盐酸小檗碱或盐酸巴马亭的药动学进行了研究，结果表明这两种生物碱在兔体内的口服绝对生物利用度都低于1％。如此低的生物利用度导致临床疗效不够高，有限资源浪费等问题。另外，小檗碱类生物碱的新适应症多为全身性疾病，给药剂量一般大于胃肠道抗菌用。如小檗碱作抗菌用的口服剂量为0.3～0.9g/日，作抗心率失常用的剂量范围在1.2～3g/日，如此长期服用可能过度抑制肠道菌群而影响肠道内环境；新适应症多为长期服药的慢性疾病，文献测得小檗碱在人体内的平均滞留时间为33h，长期大剂量给药将造成药物的蓄积。由上可见，提高小檗碱类生物碱的口服生物利用度，日益显示出其必要性。

发明内容

本发明的目的在于提供口服吸收良好，生物利用度高的小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐，以及这种盐的制备方法及其应用。

本发明的小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐经实验显示，其口服吸收良好，生物利用度高，可以用于制备新的药用组合物，对有关疾病的防治能够起到更好的治疗效果。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种小檗碱类生物碱脂肪族有机酸盐，它的化学通式如式(I)所示。

其中，X代表有机酸根；

其中，R¹＝R²＝-CH₂-，R³＝R⁴＝CH₃时，小檗碱类生物碱是小檗碱；R¹＝R²＝CH₃，R³＝R⁴＝CH₃时，小檗碱类生物碱是巴马亭；

R¹＝CH₃，R²＝H，R³＝R⁴＝CH₃时，小檗碱类生物碱是药根碱；

R¹＝R²＝-CH₂-，R³＝R⁴＝-CH₂-时，小檗碱类生物碱是黄连碱等。