[发明专利]一类新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法，尤其涉及一类新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物及其合成方法。

背景技术

2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物可有效的潜在肝糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(15)，3907-3912.)。GSK-3是一种与肝糖原代谢有关的一种关键的酶，在许多细胞功能的调节中起着重要作用，与现代社会多发的2型糖尿病、肿瘤、精神分裂、阿尔茨海默氏及其它神经退行性疾病有很大关系(Cohen，P.；Frame，S.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2001，2，769-776。Planel，E.；Sun，X.；Takashima，A.Drug Dev.Res.2002，56，491-510.)。

早在1960年，Jones即首次合成了类似嘧啶并呋喃化合物(J.Org.Chem.，1960，25，956-959)，但他采用的是1，2-二氨基羰基化合物与次溴酸盐反应的方法(如下式)，产率很低(仅20-25％)、原料难得且嘧啶环上取代基无法变化。

另也有人用2-氨基-3-氰基呋喃与甲酸胺或亚胺基醚反应得到此类化合物(Chem.Ber.，1966，99，1002-1007.Saikachi et al.Yakugaku Zasshi，1969，89，1434-1439.)。1982年Yamanaka等报道了利用钯催化的Sonogashira反应并直接环化得到2，4，6-三取代的呋喃[2，3d]嘧啶化合物(Sakamoto，T；Kondo，Y.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.；1982，30(7)，2417-2420)。类似化合物还有其它的一些合成方法。但这些化合物及方法在取代基的变化上都存在很大困难。

如上所述，2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物具有良好的生理活性且现有的合成方法都在取代基的变化上有很大困难。

发明内容

本发明者为合成新型多取代呋喃并嘧啶化合物以及解决上述背景技术中所存的问题，进行研究的结果发现，若利用钯催化的Sonogashira反应，将碘代嘧啶变成炔基嘧啶醇，然后与芳基碘代物在钯催化下进行成环反应时，可以容易的得到2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物1，且可以容易的变化不同的取代基。

本发明中，首次利用钯催化环化的方式合成了新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物1。

本发明提供了可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物：

式(1)

其中，R₁为羟基、巯基、氨基，卤代基，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R₂为氢原子，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R₃为氢原子，含有取代基或不含取代基的酰基，烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R₄为含有取代基或不含取代基的烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；

并且，当R₂为甲基、R₃为氢原子、R₄为甲基时，R₁不能为甲基、苯基、氮、氯、甲氧基以及下面所示的取代基：

当R₃为氢原子、R₄为甲基时，R₁、R₂不能分别为氮和苯基，-s-和以及和

当R₃为氢原子、R₄为苯基时，R₁、R₂不能分别为氮和苯基，氮代甲基和苯基、以及氮和丁基，

当R₃、R₄为甲基时，R₁、R₂不能分别为和

本发明的如上所述的多取代呋喃并嘧啶，优选为R₁为甲基或苯基，更优选为R₁为甲基或苯基，R₃、R₄为选自下式所示的取代基(R₃、R₄可以相同或不同)：