[发明专利]2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的两种晶型以及其制备方法。

背景技术

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血症的治疗。

EP513379报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布司他具有五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。

发明内容

本发明的目的在于提供两种新的非布司他的晶型，即晶型I和II。本发明的另一种目的在于提供制备非布司他晶型的方法。

非布司他晶型I的特征：

其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：6.60±0.2，7.20±0.2，11.84±0.2，12.82±0.2，13.26±0.2，16.46±0.2，17.82±0.2，19.04±0.2，19.56±0.2，21.94±0.2，22.72±0.2，23.80±0.2，24.28±0.2，24.68±0.2，25.88±0.2，26.68±0.2，37.76±0.2(±2为2θ值可接受的误差范围，以下相同)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。

非布司他晶型II的特征：

其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：4.78±0.2，6.82±0.2，8.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.60±0.2，15.92±0.2，16.68±0±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2。其X-射线粉末衍射图谱见图2。

晶型I是将非布司他与乙酸乙酯加热溶解后，重结晶得到。乙酸乙酯的用量为非布司他的10～100倍，优选40倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选40℃。

晶型II是通过将非布司他与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，使其碱化至pH为8～9，然后用盐酸溶液调节至酸性，pH为2～3，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。上述过程中乙醇的用量为非布司他重量的10～40倍，优选20～30倍；加热温度为20～80℃，优选40℃；碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L；酸化所用盐酸的浓度为0.5mol/L～4mol/L，优选1.0mol/L。烘干条件为20～80℃，优选50℃。

中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，其中甲醇对人体的毒性比较大，药用的产品对甲醇的残留量要求达到小于0.03％，而本发明中普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，所以安全性比较高。

另外，经过吸湿性试验的比较，非布司他晶型I在高湿条件下最稳定，晶型II和D晶略有吸湿性，A晶吸湿性最强，具体数据见下表1。

表1在湿度为75％和92.5％的条件下放置24小时，各晶型吸湿性：