[发明专利]一种环孢菌素A眼用乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种眼用乳剂，特别是涉及一种治疗干性角膜结膜炎的环孢菌素A的眼用乳剂及其制备方法。

背景技术

环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽药物，美国专利US4839342表明环孢菌素治疗免疫调节的干燥性角结膜炎(干眼病)有效。遗憾的是，环孢菌素A在水中的溶解度极低，约20ug/ml至30ug/ml之间。美国专利US5051402表明制备含有溶在水介质中的环孢菌素A的药物组合物不仅很难，而且实际上是不可能的。

目前市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂。环孢菌素A的含油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗。如果将环孢菌素A的含油制剂直接滴入眼部，会因制剂含油太多而对眼部产生刺激作用并引起眼部的粘稠不适感，可能会由此加重某些眼表面疾病。

用于眼部给药的环孢菌素A制剂主要为乳剂。乳化剂(如聚氧乙烯化的蓖麻油)是乳剂处方中的一个必需成份，但是大多数乳化剂对眼部有很强的刺激性，这可能造成安全问题(见美国专利US5051402)。国际申请WO9531211报道了一种环孢菌素A眼用乳剂，该乳剂采用吐温80作为乳化剂，该乳剂已在美国上市。新山地明(环孢菌素A口服自微乳制剂)已有报道在临床上可经适宜稀释形成微乳后进行眼部给药，但由于其中含有一定浓度的乙醇，且乳化剂比例很高，对眼睛有一定的刺激和毒副作用。

卵磷脂在所有生物体中都存在，它是生物膜的重要组成成分，已在脑、神经系统、肝脏、心脏、肾脏、血液等多种动物组织和器官中发现，人的眼表面及泪膜脂质层中也存在大量的磷脂，他们能有效保持眼表和泪膜的稳定，并减少泪液水分的蒸发。因眼表损伤或泪膜脂质层缺乏导致的眼干燥症，补充缺乏的磷脂为有效的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种环孢菌素A眼用乳剂。

本发明的另一个目的是提供一种环孢菌素A眼用乳剂的制备方法。

本发明的环孢菌素A眼用乳剂，以100ml乳剂中的含量计，含有的组分及含量如下：

环孢菌素A     0.01-0.5g；

卵磷脂        0.1-2g；

油相          0.06-10g；

渗透压调节剂  适量；

pH调节剂      适量；

蒸馏水        适量。

上述配方中，作为乳化剂的卵磷脂可选用大豆卵磷脂(供注射用)、LIPOIDS 100、蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)，优选大豆卵磷脂(供注射用)或蛋黄卵磷脂(LIPOID E80)，用量为约0.1～2％；油相可选用玉米油、橄榄油、豆油、蓖麻油等，优选豆油或蓖麻油，环孢菌素A与油相的重量比为1∶20-3∶20；渗透压调节剂可选用氯化钠0-0.9g或甘油1.5-3.0g，优选甘油；pH调节剂可选用磷酸缓冲液、硼酸缓冲液或氢氧化钠适量，调节pH值为6.0-8.0。

本发明的制剂配方中，还可以含有抑菌剂，可选用苯扎氯铵、苯扎溴铵或醋酸苯汞0-0.5g，优选苯扎氯铵；还可以含有抗氧剂，可选用维生素E 0-0.5g。

本发明环孢菌素A眼用乳剂的制备方法采用剪切-高压均质工艺。将环孢菌素A和抗氧剂加入油中使溶解，得油相；将卵磷脂加入适量蒸馏水使分散均匀，再加入抑菌剂、渗透压调节剂混合均匀，得水相；向水相中通入氮气，滴入油相溶液，剪切乳化得初乳。将初乳加入高压均质机内，收集经高压均质的乳液，得到白色均一的乳剂，补加蒸馏水至处方总量，用pH调节剂调pH值至6.0～8.0之间，用0.45um的微孔滤膜过滤，即得。该乳剂特征为亚微米乳剂，乳滴平均粒径约150nm。

选择合适的乳化剂是研制环孢菌素A眼用乳剂的关键之一，本发明采用安全、无刺激性的表面活性剂卵磷脂作为乳化剂。本发明制备的环孢菌素A眼用乳剂，具有生物相容性好、舒适度高、无刺激性、长期使用无毒副作用等优点。可提高环孢菌素在泪腺中的吸收，增强或恢复泪腺流泪的作用。此外还可治疗因泪膜脂质层缺乏而导致的眼干燥症等眼科疾病。

具体实施方式

实施例1

处方：

环孢菌素A       0.01g

大豆卵磷脂      0.1g

豆油            0.06g

甘油            2.3g

苯扎氯铵        0.01g

维生素E         0.01g

氢氧化钠        适量

蒸馏水添加至    100ml