[发明专利]碳十五膦酸酯化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学中间体，具体地说是一种3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯、其制备方法及其用于合成角黄素的方法。

背景技术

角黄素的工业合成主要是以β-胡萝卜素为原料氧化得到，一般收率40-65％，成本高，杂质多。全合成角黄素的路线不多，文献Michael Rosenberger，Patrick McDougal，Julie Bahr.Canthaxanthin.A New Total Synthesis.，J.Org.Chem.，Vol 47，No.11，2130-2134，1982报道了下述合成方法。

以上方法用到毒性大的三苯基膦以及在最后一步反应中产生毒性同样很大的三苯基氧膦。为避免用到三苯基膦，有专利报道了下述合成方法：James H.Babler，C-15 phosphonatereagent compositions for the manufacture of compounds such as synthesizing the same.US5952519，1999。

此路线中用到氯代亚磷酸二烷基酯，其腐蚀性强，不易制备，遇水分解产生酸雾，而且最后一步缩合反应收率低，只有52％，整条路线难以工业化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新化合物碳十五膦酸酯，其用于合成角黄素，以避免使用三苯基膦和氯代亚磷酸二烷基酯，简化工艺，提高反应收率，降低成本，实现路线工业化。

本发明采用的技术方案如下：碳十五膦酸酯化合物，其命名为3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯，结构式如下：

，式中R₁、R₂为C_1～4的烷基。

上述碳十五膦酸酯化合物的制备及其用于制备角黄素的路线如下：以4-(2，6，6-三甲基-3-羟基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮为原料，与氯乙酸甲酯在碱存在下发生达氏(Darzens)反应得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(简称十四碳醛)；后者与亚甲基双膦酸酯在碱作用下发生魏悌希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二烷基酯，重排得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。此C-15膦酸酯化合物与2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛在碱作用下发生魏悌希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应后，得到4，4′二羟基β-胡萝卜素；4，4′-二羟基β-胡萝卜素用二氧化锰或异丙醇铝氧化得到角黄素。整个路线的方程式如下：

以上几步反应除最后一步氧化外，其余几步均用到强碱。

第一步反应，4-(2，6，6-三甲基-3-羟基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮与氯乙酸酯在碱存在下发生Darzens反应的温度为-70℃至0℃，最佳反应温度-40℃至-10℃，反应所用碱为强碱，可以是有机钠或钾化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，氢化钠，氨基钠，六甲基二硅烷氨基钠，叔丁醇钾。反应可以不用溶剂，为降低反应粘稠度，也可以用溶剂，反应的溶剂一般是与强碱不发生反应的溶剂例如烷烃类正己烷，甲基环己烷，正庚烷，芳香烃类如甲苯，醚类例如乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。反应完成后加入至少三倍于氯乙酸酯的重量的水水解，水解温度10℃至45℃，水解时间10分钟至一小时，水解完成后用常规溶剂提取，分层，蒸除溶剂得到2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2-丁烯醛(简称十四碳醛)。

第二步反应，十四碳醛与亚甲基双膦酸酯在碱作用下发生Witting-Horner反应条件非常简单，反应所用溶剂为烷烃类例如正己烷，甲基环己烷，正庚烷，芳香烃类如甲苯，醚类例如乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。醇类例如乙醇，异丙醇等。反应的温度为-50℃至50℃，最佳反应温度-20℃至10℃，反应完成后加入水和普通有机溶剂分层，蒸除溶剂得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-1，3-戊二烯膦酸二烷基酯，碱重排得3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-羟基环己烯-1-基)-2，4-戊二烯膦酸二烷基酯。