[发明专利]口服胰岛素复合制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地说，涉及一种口服胰岛素复合制剂及其制备方法。 

背景技术

糖尿病是一种威胁人类的常见慢性病，全世界目前已有1.3亿糖尿患者。随着物质生活的丰富以及体力活动的减少，糖尿病患病人数逐年增加。糖尿病的发病率已由十几年前的1％增长至目前2.5％。糖尿病的各种并发症如心血管、肾脏、眼底和神经的病变是造成患者丧失劳动力、致残致死的主要因素，而且其死亡率也上升至继心血管病、癌症之后跃居第三位。 

胰岛素是治疗糖尿病的首选药物。由于胰岛素为蛋白质多肽类物质，易被胃肠道的蛋白水解酶降解且不被吸收，所以临床使用的剂型主要是针剂(iv与im两种)。长期注射用药给患者带来极大的痛苦与不便，副作用十分明显，同时针剂用药不方便，剂量不易掌握，极易发生事故。此外，注射给药能引起与抗体关联的胰岛素抵抗、注射点萎缩、与抗体相关的内源胰岛素分泌的抑制和巨脉管病等。另外，长期注射用药还会产生许多不良反应如：胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等等。 

因此，胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，包括口服给药、肺部给药、鼻腔给药、眼内给药、口腔给药等，其中口服给药是最为方便的一种。与注射剂相比，口服给药制剂较注射制剂要求低、药物储存稳定、携带和使用方便、成本相对低，在临床上具有巨大的应用前景。 

然而，胰岛素属于多肽药物，很容易被体内的蛋白酶水解，导致物理化学性质不稳定生物利用度降低。此外在口服给药过程中，胰岛素可能在消化系统中遭到破坏及肾、脾或肝脏消除，例如胃酸破坏、肠道蛋白水解酶的分解、蛋 白酶的降解等。 

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对现有注射胰岛素制剂使用麻烦并容易造成抗药性和口服制剂使用过程中药效被破坏的缺陷，提供一种新的口服胰岛素复合制剂。 

本发明的另一目的是提供一种口服胰岛素复合制剂的制备方法。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种口服胰岛素复合制剂，包括有以下成份： 

胰岛素原料    1-15％； 

稳定保护剂    50-97％； 

载药载体      1-15％； 

吸收促进剂    1-20％； 

其中所述稳定保护剂包括聚乙二醇以及酪蛋白组合、鱼精蛋白、白蛋白和蛋白酶抑制剂中的一种或几种，所述载药载体包括磷酸钙盐，所述吸收促进剂包括水杨酸、胆酸盐和脂肪酸中的一种或几种，所述胰岛素原料包括人重组胰岛素或经单甲氧基聚乙二醇衍生物化学修饰的人重组胰岛素。 

在本发明所述的口服胰岛素复合制剂中，所述经单甲氧基聚乙二醇衍生物化学修饰的人重组胰岛素中，所述人重组胰岛素通过酰氨键将其游离氨基与单甲氧基聚乙二醇衍生物连接在一起，所述的游离氨基包括赖氨酸的ε-NH₂或N末端的α-NH₂。 

在本发明所述的口服胰岛素复合制剂中，所述单甲氧基聚乙二醇衍生物的分子量包括750-5000Da的mPEG-SPA、mPEG-SBA、mPEG-SMB和mPEG-NHS中的一种或多种，所述聚乙二醇包括分子量2000-8000Da中的一种或几种。 

在本发明所述的口服胰岛素复合制剂中，在进行所述胰岛素与单甲氧基聚乙二醇衍生物的连接反应时的反应pH值为9-10、试剂比例为1∶1-1.4，其中所述试剂比例为物质的量比。 

在本发明所述的口服胰岛素复合制剂中，所述复合制剂还包括填充的肠溶 胶囊或外包的肠溶衣。 

本发明还提供一种口服胰岛素复合制剂的一次冻干制备方法，包括以下步骤： 

(a)使聚乙二醇包围在胰岛素周围并加入含钙化合物溶液制成A溶液； 

(b)将稳定剂溶解于含磷化合物中制成B溶液，并将B溶液和A溶液混合反应形成载胰岛素的磷酸钙盐； 

(c)将混合后的溶液冷冻干燥后加入适量吸收促进剂、蛋白酶抑制剂和崩解剂，填充肠溶胶囊或制成肠溶片剂； 

所述步骤(a)包括： 

(a1)将胰岛素冻干粉溶解于0.01mol/L HCl溶液中，配成浓度为5-60mg/ml的胰岛素溶液； 

(a2)在上述溶液中加入1％的分子量为2000-8000Da的聚乙二醇中的一种或多种，使胰岛素与聚乙二醇的质量比为5-15； 

(a3)加入0.1-1mol/L的含钙化合物溶液，使它与胰岛素溶液体积比为1∶1-2；