[发明专利]降低脂质特征的选择性雌激素受体调节剂（SERM）

说明书

发明领域

本发明特别涉及：1)改善脂质特征；2)降低循环脂质水平的方法；3)增加高密度脂蛋白(HDL)水平的方法；4)改变个体低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平的比例的方法；5)治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；和6)治疗经历雄激素剥夺治疗的男性前列腺癌个体缺血的方法，，其通过给予所述个体本文所述的式(I-XI)的SERM化合物来实现。

发明背景

胆固醇、甘油三酯和其他脂质在体液内通过脂蛋白进行转运，这些脂蛋白根据其密度可以分为，例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

已知血液中高水平的LDL-胆固醇与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化是一种递进性的疾病，部分特征在于脂质在动脉血管尤其是冠状动脉内壁上沉积。还已知的是高血液水平的LDL-胆固醇与冠心病也有关系。另外，HDL胆固醇的血液水平和冠心病之间显示出负性相关性。

血液中的总胆固醇水平为HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜(微)粒(chylomicron)-胆固醇的总和，其不一定能预测冠心病和动脉粥样硬化的危险。

然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性更强于动脉粥样硬化和总血清胆固醇水平之间类似的相关性。

动脉粥样硬化的症状为脂肪状物质的沉积，首先是胆固醇，随后是动脉内壁上纤维硬化，导致动脉壁内表面出现斑块沉积，并在其中产生退化性变化。普遍存在的动脉脂肪斑块是动脉粥样硬化的最早期损害，它是一种非常扁平的、富含脂质的粥样斑，由巨噬细胞和平滑肌纤维组成。各种形式的较高级动脉粥样硬化的纤维斑块增加了内膜平滑肌细胞，所述细胞被结缔组织基质和不同数量的细胞内和细胞外脂质所包围。

一旦疾病发展成明显的持久性症状并且功能受损时，接下来的治疗步骤通常是动脉旁路移植术以修复或替换受损伤的动脉。在美国，冠状动脉旁路已成为更常规的心血管外科手术主要操作之一，显然外科手术不是解决病理学问题的好方法，因为很多患者不愿意接受伴随其带来的发病率和死亡率的显著性危险。用于为疾病损伤性动脉进行旁路手术的患者自身的静脉或动脉通常在手术后以比原始、受损伤的动脉更快的速度经历动脉粥样硬化带来的变化。

另外，血管阻塞和心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血压和低血压，脑血管疾病包括中风、由中风引发的脑血栓和失忆，外周血管性疾病和肠道内阻塞是由动脉粥样硬化引起的动脉和小动脉堵塞造成的。动脉粥样硬化斑块的形成在该产物内是多因素的。高胆固醇血症，特别是升高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)对于动脉粥样硬化、动脉硬化及相关疾病而言是非常危险的因素。因此，目前非常需要一种方法用于治疗高循环脂质水平，特别是LDL对于HDL水平的高比例。

前列腺癌症是美国男性中最常发作的一种癌症，每年都会诊断出几十万新的病例。不幸的是，超过60％的新诊断前列腺癌症患者都被发现是病理学晚期，不能进行治疗并且前景堪忧。解决这一问题的一个方法是通过筛选程序在早期发现前列腺癌症，从而减少前列腺癌晚期患者数目。然而，另一个方法是发展药物以预防前列腺癌症。在超过50岁的男性中，有三分之一的人存在潜伏性前列腺癌形式，其有可能活化为威胁生命的临床前列腺癌症。有证据显示，每隔十岁潜伏性前列腺肿瘤的这种比率有大幅增长，从50多岁(5.3-14％)到90多岁(40-80％)。不同文化、人种和种族中具有潜伏性前列腺癌症的人的数量都是相同的，但是临床恶行癌症的比率有显著差别。这表明环境因素在活化潜伏性前列腺癌症中发挥了一定作用。

在Toivola等人申请的美国专利4,696,949和5,491,173中，三苯基烯烃化合物的代表性例子是托瑞米芬，该专利说明书在本文引用作为参考。Jalonen等人申请的美国专利5,571,534和DeGregorio等人申请的美国专利5,605,700中披露了包含托瑞米芬用于哺乳动物患者的肠胃外和局部用制剂，这些专利说明书在本文引用作为参考。

Harris等人申请的美国专利4,990,538公开了含有托瑞米芬的制剂，用于消除癌症细胞对于细胞毒类药物的多药耐药。该专利说明书在本文引用作为参考。