[发明专利]右旋去氧娃儿藤宁、其制法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)所示的(+)-13a-去氧娃儿藤宁，(+)-13a-去氧娃儿藤宁的制备方法，包含它的药物组合物以及(+)-13a-去氧娃儿藤宁作为药物的用途。

技术背景

Govindachari TR和Stephane Lebrun分别于1962年和1999年合成了(±)-deoxypergularinine，即[(±)-13a-去氧娃儿藤宁，但未将两个光学异物体进行拆分，因此得到的是左旋和右旋的混合物，没有得到单体化合物，也未进行抗肿瘤活性的研究(Stephane L，et al.，Tetrahedron，1999；55：2659-2670；Govindachari TR.et al.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1962；1357-1360)。

目前使用的抗癌药物大多数作用机理都涉及肿瘤细胞核酸代谢，以DNA为作用靶点。但化疗药物经常产生严重的毒性反应，在杀死癌细胞的同时杀死正常细胞，以及杀灭癌细胞不彻底。且现在多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生耐药性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种如式(I)所示新的化合物(+)-13a-S-去氧娃儿藤宁(英文名：S-(+)-desoxytylophorinine，本发明中简称CAT)。

本发明另一方面还涉及制备(+)-13a-去氧娃儿藤宁的方法。

本发明又一方面还涉及包含(+)-13a-去氧娃儿藤宁的药物组合物。

本发明再一方面还涉及(+)-13a-去氧娃儿藤宁在制备抗肿瘤制剂药物中的应用。

本发明提供的(+)-13a-去氧娃儿藤宁的制备方法，包括如下步骤：

a)萝摩科植物的根用有机溶剂提取后浓缩得浸膏，

b)所得浸膏用酸溶液溶解，酸水液脱脂后用碱碱化，用有机溶剂萃取得总生物碱，浓缩得到总生物碱浸膏，

c)所得浸膏经硅胶柱层析，得(+)-13a-去氧娃儿藤宁粗品，

d)(+)-13a-去氧娃儿藤宁粗品通过重结晶得到(+)-13a-去氧娃儿藤宁纯品。

步骤c)萃取后的水层还可以选择性的用酸调pH＝7.0，之后再用有机溶剂萃取得总生物碱，减压浓缩得到总生物碱浸膏。

具体而言，本发明的(+)-13a-去氧娃儿藤宁从萝摩科植物中通过各种提取分离纯化获得，所述的萝摩科植物优选是娃儿藤(Tlophoraovata)和三分丹(Tylophora antrofoculata)。

前处理：植物根经过适当干燥，粉碎，过60目筛；

用有机溶剂提取，优选的有机溶剂是醇，优选的低级烷基醇，更优选的是甲醇、乙醇、丙醇，最优选的是乙醇，乙醇浓度为体积比50％-100％；优选的浓度为体积比70％-100％，更优选的浓度为体积比90％-100％，最优选的浓度为体积比95％乙醇；

所述溶剂的量优选为1500-5000ml/kg，更优选为2000-3500ml/kg，最优选为2500-3000ml/kg；

提取的温度从室温到溶剂回流的温度，优选为20-100℃，更优选为50-100℃，最优选是溶剂回流的温度；

提取的时间，优选是0.5-8小时，更优选是1-5小时，最优选是2小时。

减压浓缩有机溶剂提取液得浸膏，

浸膏用酸溶液溶解，优选的酸是无机酸，优选的无机酸是盐酸，硫酸，磷酸，最优选的是盐酸，酸的浓度优选是0.1-2.0％，更优选是0.3-1.0％，最优选是0.5％，

酸水液经石油醚脱脂，优选为脱脂三次；每次所用的石油醚与酸水液的体积比优选是0.5-2∶1，更优选是0.7-1.5∶1，最优选为1∶1；

水层用碱，优选是有机碱和无机碱，更优选是无机碱，最优选是浓氨水，优选的浓度是20-35％，更优选的浓度是25-30％，最优选的浓度是30％，调节pH值为8.5-10.5，优选为9-10。

再用有机溶剂萃取得总生物碱，优选的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正丁醇，更优选是二氯甲烷、氯仿，最优选是氯仿；萃取至氯仿中无明显生物碱反应为止。

减压回收有机溶剂，得到总生物碱。

水层还可以选择性的用36.5％浓盐酸调pH＝7.0，之后再用有机溶剂，优选是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正丁醇，更优选是二氯甲烷、氯仿，最优选是氯仿萃取，该氯仿层经减压浓缩得总生物碱。